内质网内环境的稳定是实现内质网功能的基本条件，因此内质网具有极强的内稳态体系。然而，有很多因素可能导致内质网内稳态失衡，从而导致内质网应激，包括化学刺激和物理或遗传因素引起的应激反应。内质网应激常常导致内质网内未折叠蛋白质或错误折叠蛋白的蓄积，引起未折叠蛋白反应。研究表明，内质网长期应激在胰岛素耐受和肥胖人群的糖尿病中有重要作用。

    哈佛大学的Suneng Fu等发现肥胖动物肝脏内的内质网长期处于应激状态，而且内质网蛋白质合成反应也受到抑制，尤其他们推测内质网长期应激可能不仅仅与蛋白质蓄积有关，还受到脂类代谢的影响。

    他们分别从消瘦和肥胖的小鼠体内提取肝脏细胞内质网，并检测了其蛋白质和脂类的构成。研究发现，内质网内脂类完全不同于小鼠食用的脂类成份，显然脂类在内质网内进行了重新生成。内质网衍生的脂类含有更高的饱和脂肪酸。肥胖小鼠内质网中的脂类成分也不同于消瘦的，含有更高的单不饱和脂肪酸。而且，肥胖小鼠内质网内的卵磷脂（phosphatidylcholine，PC）高于磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）是由于磷脂合成反应的加剧造成的。PC和PE比例能够影响心肌肌浆网Ca2+-ATP酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。研究人员发现，肥胖小鼠内质网中的高PC和PE比例能抑制SERCA的活动，从而影响钙离子平衡态，最终引起内质网长期应激。如果修正肥胖小鼠体内的PC和PE的比例，能够促使钙离子转运出内质网、减弱内质网应激反应以及高血糖症。如果过量表达肝脏细胞内的SERCA，同样能减轻内质网的长期应激并促进葡萄糖的自动调节功能。而且两个由于肥胖而被抑制的分泌性蛋白质：asialoglycoprotein receptor 和 haptoglobin的表达水平也由于SERCA的过量表达而得到恢复。其中asialoglycoprotein receptor是对钙离子平衡态非常敏感的蛋白质。这些发现再次证实，脂类成分的变化和钙离子水平的失衡是导致肝脏细胞内质网长期应激的主要因素。

    该项研究揭示了这种由脂类代谢引起的钙离子转运功能的丧失和内质网的应激反应的病理机制，为肥胖人群的肝脏脂类代谢和长期内质网应激的研究开辟了新的领域。（编译：沈颖）

参考文献：《Nature》2011;473:528-531