近年来，研究人员已经确定，第一次出现的基因突变——称为“从头突变”（de novo mutations），在自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）病例中约占四分之一。在一项新的研究中，由美国加州大学圣地亚哥分校的科学家领导的一个国际研究小组发现了一个新的罪魁祸首：非编码DNA区域中罕见的遗传变异，这个罪魁祸首或可解释一些ASD的风险。

ASD的遗传基础是变异不耐受（variant-intolerant）基因的“从头突变”。研究人员假设，这些基因中的罕见、可遗传的顺式调控元件结构变异（structural variants in cis-regulatory elements，CRE-SVs）也会导致ASD。研究人员对2600个受ASD影响家庭的9274名受试者的全基因组进行了调查。在由829个家庭组成的发现队列中，在启动子和未翻译区域内，结构变异体被耗尽，且父亲遗传的CRE-SVs优先地传给受影响的后代，而不是其未受影响的兄弟姐妹。在1771个家庭的独立样本中，父亲的CRE-SVs被患儿复制。研究结果表明，罕见的可遗传的非编码变异使儿童易罹患ASD，父亲和母亲的贡献各不相同。

在过去的十年中，微阵列和外显子组测序研究已经表明，在所有ASD病例中，“从头蛋白”变异导致了约25%的病例。ASD基因的大部分等位谱都还未被探索过，尤其是在非蛋白质编码序列中的变异。最近的研究在确定整个基因组的调控元件方面取得了很大的进展。下一个挑战是识别影响遗传调节元件的ASD风险变异。然而，有害的顺式调控变异与基因组中的中性变异的巨大背景并不容易区分。因此，迄今为止，ASD的全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）一直没有足够的效能去检测与ASD相关的罕见的顺式调控单核苷酸变异（single nucleotide variants，SNVs）。

结构变异（structural variants，SVs），如缺失、复制、插入和染色体倒位，比SNVs更容易影响基因调控，因为它们有可能破坏或重排基因组中的功能元件。最近研究人员与1000个基因组联盟合作进行WGS研究，揭示了在每个基因组中的数千种罕见SVs，这些SVs在以前是无法通过微阵列或外显子测序技术检测到的。

相对于SNVs，SVs有更大的潜力影响基因功能和调控，因此这类基因变异在历史上已被证明对阐明疾病遗传因素是有效的。这项研究结果进一步证明SV分析在表征影响ASD风险的遗传调控元件方面的效用。（作者：高建臣)

参考文献：Science 2018;360:327-331