韩国Ulsan大学医学院的Kim BJ等人发现，SLIT3通过抑制骨吸收和刺激骨形成发挥了骨保护作用，是代谢性骨病的潜在治疗靶点。

在成人中，骨组织不断进行骨吸收和骨形成，即骨重建。这一过程受到体液因子的精细调节。如果骨重建过程失衡，则可能导致代谢性骨病，如骨质疏松。

研究人员既往鉴定了一个破骨细胞来源的因子——轴突导向分子（axon-guidance molecule）SLIT3，该分子可促进成骨细胞的迁移。

研究发现，SLIT3通过激活β-连环蛋白（β-catenin），刺激成骨细胞迁移和增殖。SLIT3还通过自分泌的方式，抑制破骨细胞分化，从而抑制骨吸收。缺乏Slit3或其受体Robo1的小鼠由于骨形成减少和骨吸收增加而表现出骨质减少的表型。破骨细胞缺乏Slit3的小鼠骨量较低，而神经特异性Slit3缺失或成骨细胞特异性Slit3缺失的小鼠骨量正常，这说明Slit3在骨代谢中作为局部决定因子发挥重要作用。在绝经后的妇女中，更高的循环SLIT3水平与骨量的增加有关。值得注意的是，在小鼠卵巢切除术后，一种截短型重组SLIT3——LRRD2的注入明显地阻止了骨丢失。

该研究的一大亮点是，其证实SLIT3可同时调控骨吸收和骨形成。多年来，骨吸收抑制剂（如双磷酸盐）一直是骨质疏松的主要治疗方法。然而，这类药也间接抑制了骨形成，导致疗效有限和长期不良事件。在该研究中，SLIT3通过抑制骨吸收和促进骨形成发挥了骨保护作用，因此可能是治疗代谢性骨病的双重作用候选靶点之一。

人SLIT3的分子量约为170 kDa，由1523个氨基酸组成。这种大分子量可能不利于药物开发；更短的重组片段可能更容易给药，其生产可能更具有成本效益。因此，研究人员制造了一个截短型重组SLIT3——LRRD2。LRRD2的活性与完整SLIT3蛋白相似，有效地刺激了骨形成，减少了骨吸收，从而挽救了卵巢切除小鼠的骨质流失。然而，LRRD2并未显著增加卵巢切除小鼠的骨量。此外，总剂量相同，更频繁的LRRD2注射对小鼠的治疗效果更好，说明LRRD2在体内的半衰期可能较短。就临床应用而言，这是一个关键的障碍，因为在治疗病人时频繁注射是不可取的。

因此，开发长效LRRD2药物可以最大限度地发挥LRRD2药物的疗效。

总之，成熟破骨细胞分泌的SLIT3是一个强效局部决定因子，可同时调控破骨细胞和成骨细胞。SLIT3可能在人类骨骼健康中发挥重要作用。该研究结果为开发一种具有双重活性的治疗药物提供了分子基础。（作者：黄希瑶)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2018;128:1429-1441