基因表达的表观遗传失调是许多人类疾病的主要诱因。一项发表在《细胞》杂志上的新研究已经证明，对表观基因组标记进行特定编辑，可逆转“基因突变的不良效应”。

表观基因组编辑使用了相同的可定制的DNA结合物（锌指蛋白、TALEs或CRISPR-Cas9）。DNA结合物并不是与核酸酶或转录激活物或抑制物融合，而是携带了一种酶，这种酶可添加或去除特定的表观遗传标记。尽管表观基因组编辑对研究表观遗传调控机制的科学家来说是一个福音，但其是否能用于治疗，尚未得到检验。

作为治疗性表观基因组编辑的第一步，美国麻省理工学院怀特海德生物医学研究所的Liu等人在脆性X综合征模型中研究了基于Cas9的DNA去甲基化酶。脆性X综合征是男性智力障碍最常见的原因，是由FMR1基因5'UTR的三核苷酸重复序列异常扩展引起的。在有超过200个重复序列的个体中，重复区域是高度甲基化的，这导致了基因启动子的异染色质形成及基因沉默。

为了逆转过度甲基化，研究者设计了针对不具有催化活性的Cas9的向导RNAs，该Cas9已被融合到DNA甲基胞嘧啶双加氧酶TET1的催化域中；该向导RNAs可引导dCas9-Tet1靶向高度甲基化的重复序列。在患者来源的诱导多能干细胞中，研究者发现，经治疗，重复序列的甲基化水平降低了96%，FMR1的表达几乎完全恢复。

脱靶去甲基化事件是罕见的。米兰圣拉斐尔特利松基因疗法研究院的Angelo Lombardo表示，“我们从基因疗法中学到的一个教训是，在进行临床试验之前，我们必须仔细评估这些疗法的安全性”，“令人放心的是，这里观察到的脱靶效应非常有限，但我们需要记住，与基因脱靶效应相比，表观遗传的脱靶效应可能更依赖上下游的基因位置信息。”

这一方法将如何转化为临床应用，我们仍需拭目以待。dCas9-Tet1的递送是一个重要的问题，因为其对于常用的AAV载体来说太大了。转基因的持续表达是另一个问题，理想情况下，科学家希望避免表观基因组编辑工具的长期表达；进一步研究需要评估“打了就跑”（hit-and-run）的方法在这里是否有效。（作者：黄希瑶）

参考文献：Nature Biotechnology 2018;36:315