案例分享

对于来自美国康涅狄格州希伯伦的Robert Carlson来说，18个月的化疗足以让他痛苦不已，甚至死亡都开始变得很诱人；然而，不幸的是他之后又发生了耐药。

针对他的非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），医生试用了另一种治疗方法，但并没有持续很长时间。现年74岁的Carlson说，“这本来是想更好地抑制肿瘤，但治疗也摧残了我的身体”。医生告诉他，已经没有治疗方案可以选择了。

幸运的是，不久之后耶鲁纽黑文医院的一名医生安排他入组一项实验性免疫治疗药物的临床试验；结果显示，该药物对Carlson来说没有严重的副作用，他的肿瘤缩小了，并且让他继续活了下去。

他服用的抗体atezolizumab（中文名：阿特朱单抗）属于一类名为免疫检查点抑制剂的新型药物。基本原理是松开癌症对免疫系统的“制动器（刹车）”，如果免疫细胞准备攻击肿瘤但被这个刹车所阻止，那么松开这个刹车（解除对免疫系统的限制）就可以赢得对抗疾病的长期胜利。
耶鲁癌症中心的Herbst说，如果没有这种疗法，Carlson的一年生存率仅为10%或更低，而三到四年的生存率基本为零。Carlson说：“当你认为你的生命有了保质期，但是截至目前已经存活超过保质期四年时，这真的是一件很神奇的事情。”

自2015年3月以来，三种检查点抑制剂已获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗NSCLC。它们都属于抗体：pembrolizumab（商品名：Keytruda）；纳武利尤单抗（Opdivo）；atezolizumab（Tecentriq）。这些药物的使用改变了传统的医学实践。波士顿麻省总医院癌症中心的胸外科医生Justin Gainor说：“肺癌的治疗在过去几年里已经完全改变了。”

这些抑制剂所作用的制动器分为两部分：一部分被称为程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1），位于T细胞上；另一部分，是其配体，PD-L1，位于肿瘤细胞上。当两者耦合时，制动器开启，相当于踩住了刹车，T细胞不能攻击肿瘤；检查点抑制剂可以使两者分离，松开刹车，从而促使T细胞重新开始抵抗恶性肿瘤。纳武利尤单抗和Keytruda在制动器的PD-1部分起作用，而atezolizumab则作用于PD-L1部分。

这些药物最初被批准用于NSCLC患者的二线治疗（化疗后）。但2016年，研究人员发现，Keytruda在延长中位生存时间方面优于化疗。因此，目前许多人接受检查点抑制剂作为他们的首次治疗。Gainor说，“这真的很令人兴奋，完全改变了我们治疗这些病人的方式”。他的同事，哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的Mark Awad补充说，“实际上，几乎每位NSCLC患者都将接受免疫检查点抑制剂治疗”。

免疫检查点抑制剂面临的挑战

然而，只有小部分晚期肺癌患者能从检查点抑制剂中长期获益。研究人员试图找出产生这种结果的原因。一种理论是，肿瘤可能有多个需要松开的制动器；另一个原因是患者免疫系统的“步兵”——T细胞在检查点打开时，还没有准备好反扑。未来几十年的任务将是找出如何更好地治疗这些病人的方法——主要是通过将检查点抑制剂与其他疗法结合起来，以及如何不在对患者没有帮助的治疗上浪费人们的时间、金钱和希望。
为患者量身定做治疗方案并管理预后是一门艺术。其中需要考虑的一点是，治疗需要持续多长时间。大多数患者需要检查点抑制剂治疗2年，但一些患者可能需要更长或更少的时间。研究者普遍认为，要让更多患者接受检查点抑制剂治疗，并需要与其他辅助疗法结合使用——但没有人知道是哪种疗法，这是因为：治疗的组合数量庞大，甚至超过了患者数量！

与患者数量相比，潜在的治疗组合数量更多，大量的试验正在进行中。默克公司仅在肺癌领域就有67项联合试验正在进行中，Herbst说，目前的试验实在太多了。

另一个挑战是副作用：检查点抑制剂可以释放T细胞，不仅可以对抗肺部肿瘤，而且可以将其释放到身体的其他部位，这将引起自身免疫性疾病的典型症状（这些副作用通常可用类固醇来控制，幸运的是，类固醇似乎并不会抵消检查点抑制剂的作用）。将检查点抑制剂与其他疗法相结合可能会导致复合的副作用。Gainor说，确实需要一个医生团队来管理各种不同类型的副作用，并补充说他的团队包括肺脏学家、肝病学家和一个专门的风湿病学家。

组合的筛选

迄今为止，证据支持最有力的组合是化疗加检查点抑制剂。这种方法已经在早期临床试验中得到验证，预计3期试验结果即将出来。例如，2017年5月，FDA根据默克公司资助的2期试验的结果，批准将Keytruda与培美曲塞（pemetrexed）和卡铂（carboplatin）这两种化疗药物联合起来作为NSCLC的一线治疗。

一些研究人员也热衷于将检查点抑制剂与针对肺癌特定基因突变的疗法结合起来。理论上，这种靶向疗法可以通过两种方式增加检查点抑制剂的有效性：使一些癌细胞变得脆弱；将T细胞驱入肿瘤。

到目前为止，没有可靠的方法来预测患者将对哪些药物或哪些组合产生反应。由于PD-L1的水平似乎与肿瘤中T细胞的数量有关，许多公司试图使用PD-L1作为生物标志物来预测检查点药物治疗是否成功。不过，这种联系并非普遍。有些PD-L1较低的患者在检查点抑制剂治疗中表现良好，而许多PD-L1较高的人则完全没有反应。

检查点抑制剂似乎对具有许多基因突变的癌症最有效。因为这种沉重的突变负荷在体内并不常见，所以具有大量突变的肿瘤似乎更容易被免疫系统识别为不属于“自我”。由吸烟引发的肺癌通常具有突变，吸烟者对检查点抑制剂疗法的反应性也优于从不吸烟者。还有一种策略是使用联合疗法（如化疗加检查点抑制剂）来引起突变，这将使免疫系统更容易识别肿瘤细胞。

展望未来

近日，纳武利尤单抗注射液（Nivolumab Injection）成为我国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物，相信PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂将会为癌症患者带来更多生存希望。

(作者：贾盛崧)

参考文献：Nature 2017;55:S62-S63