在癌症中发现的大多数基因改变，其功能影响在很大程度上仍然是未知的。美国斯坦福大学的Rogers等人整合了肿瘤条形码、CRISPR/Cas9介导的基因组编辑和超深条码测序（ultra-deep barcode sequencing），以研究人类肺腺癌小鼠模型中肿瘤抑制基因的变化。

肿瘤的生长在很大程度上是多个基因变化的结果。癌症基因组测序已经对其中的许多改变进行了分类；然而，这些改变对肿瘤生长的组合效应在很大程度上是未知的。大多数假定的驱动因素只在不到10%的肿瘤中被发现，这表明这些改变可能是惰性的、微弱的，或者仅仅是在某些基因组环境中是驱动性的。仅仅通过共现率来推断基因的相互作用实际上是不可能的，因为随着候选基因数量的增加，组合的数量是按阶乘增加的。不得不承认，我们对驱动肿瘤生长的基因的相互作用的理解仍然有限。

为了解决这一挑战，研究人员最近开发了一种方法，使用肿瘤条码和高通量条码测序（high-throughput barcode sequencing，Tuba-seq），对多种不同的肿瘤抑制基因的并行改变进行定量测定。Tuba-seq结合了基因工程小鼠的肺腺癌模型、CRISPR/Cas9介导的肿瘤抑制基因失活、肿瘤条码和DNA条码的深度测序。由于Tuba-seq可测量每个肿瘤的大小，并与个体小鼠的多重肿瘤基因型相兼容，该技术能够以前所未有的精确度、灵敏度和通量，测量生长效应。在该研究中，研究人员采用这种方法系统地分析体内抑癌基因改变的配对组合。研究人员采用31种常见的肿瘤抑制基因型来量化致癌KrasG12D驱动肺肿瘤生长的情况。研究人员发现了意想不到的基因相互作用，发现大多数肿瘤抑制基因的影响是与环境有关的，并解释了人类肺腺癌的几种基因改变模式。

总之，研究人员通过一种新方法（联合CRISPR-Cas9和DNA条形码），可以修改小鼠肺中与癌症相关的基因，然后精确地追踪产生肿瘤的单个细胞，这是一种可以显著加快癌症研究和药物开发的联合技术。这项工作最终可以让科学家们模拟并研究肿瘤细胞的遗传多样性。（作者：高建臣）

参考文献：Nature Genetics 2018;50:483-486