乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，患病人数呈逐年增加趋势。近年来，被诊断为乳腺癌的女性死于癌症的几率与三十年前相比，大约减少了一半，部分原因是已研发出针对雌激素受体（estrogen receptor，ER）和细胞表面受体——人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的靶向治疗。虽然ER和HER2的表达比较常见，但是还有许多其他潜在的癌症治疗靶点，它们很罕见，只有少数癌症患者才携带。那么，如何确保找到足够数量的罕见乳腺癌患者，以便进行新疗法的临床试验呢？解决该问题的方案之一是，确定哪些罕见癌症具有共同的特征，并将这些癌症作为一个整体来开展针对性的临床试验。最近，由Davies和Polak分别带领的两个研究小组均阐述了该方法的基础，他们都以共同的DNA修复缺陷为特征，找出了携带这类缺陷的乳腺癌。

大部分癌症是由体细胞中癌症特异性DNA突变的积累引起的。引起突变的因素多种多样，诸如吸烟和紫外线照射等环境因素、DNA修复机制的失活以及其他尚未明确的因素。正常情况下，大多数突变对细胞的功能没有影响或可忽略不计，这些突变被称为“过客突变”（passenger mutations）；相对而言，只有少数变异能够改变蛋白功能，导致细胞的生长不受控制、侵袭和转移，这类与癌症发生发展直接相关的变异被称为“驱动突变”（driver mutations）。遗传性乳腺癌基因BRCA1和BRCA2为同源重组DNA修复功能所必需，而且乳腺癌中DNA修复通路的多种其他缺陷现在也已被确定。

由同源重组DNA修复缺陷引起的突变以一种特定的模式（或特征）发生。Davies和Polak带领的两个研究小组发现，这种癌症DNA突变特征是确定乳腺癌同源重组DNA修复功能缺陷的可靠方法。2017年发表于《自然·通讯》的研究发现，其他类型癌症也有类似结果（Nat Commun 2017;8:857）。某些药物可以靶向同源重组DNA修复功能缺陷，如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(adenosine diphosphate–ribose) polymerase，PARP]抑制剂，该抑制剂可导致特定类型的DNA损伤，而所致DNA损伤仅能通过同源重组DNA修复功能进行有效修复；缺乏同源重组DNA修复功能的癌细胞无法耐受该额外损伤，因而死亡。已经有研究证明这些方法在临床中治疗遗传性BRCA1和BRCA2乳腺癌是有效的。

突变特征在癌细胞的DNA中是永久存在的，但是随着时间的推移以及在治疗过程中，肿瘤都会进化。对于突变特征的评定，无法区分DNA修复功能缺陷目前是否活跃，或者在肿瘤进化过程中DNA修复缺陷是否已被逆转；对于已出现耐药的患者，尤其难以区分。尽管最新研究数据已表明，在转移性乳腺癌患者中，DNA修复缺陷的逆转发生得相对频繁，但是目前还不清楚该耐药机制（即DNA修复缺陷逆转）对这种用于早期乳腺癌患者的精准医疗新方法的破坏程度究竟有多大。

Polak等人也揭示了这种突变特征如何有助于解决另一种临床实践挑战。遗传性乳腺癌生殖系基因检测经常在生殖系DNA序列中发现未知意义的变异：变异几乎都是良性的，但偶尔也会致病。携带这样的变异可能会引起焦虑，有些患者甚至可能会选择不必要的双侧乳房切除术。现在将疾病归因于极罕见突变的方法并不完善。Polak等人发现，癌症中DNA修复缺陷引起的基因组特征，以及基因变异的杂合性丧失（癌症缺失BRCA的所有“正常”等位基因），有助于将疾病归因于生殖系变异；如果不是Polak等人的方法，该生殖系变异可能会被归类为未知意义。这项研究虽然很吸引人，但是最好被表述为“原理验证”（proof of principle）研究；在该突变特征可被用于定义临床致病变异之前，还需要进一步开展深入广泛的验证工作。

已有报道发现至少有30个其他突变特征反映了不同的突变过程，其中许多突变过程的原因目前还是未知的；因此迫切需要确定潜在的原因，这可能会进一步揭示新的治疗和预防方法。Davies等人和Polak等人采用了研究型实验室的分析方法对突变特征进行检测，目前的紧要任务是尽快开发可以普及并且可以重现的用于确定这些特征的临床分析方法。根据癌症突变特征对患者进行分类的临床研究，将首先从根据单个癌基因对患者进行分类的研究中区别出来。我们可以设想癌症基因组可以具有表型，这将成为新一代精准医学研究的重点。

（作者：贾盛崧)

参考文献：New England Journal of Medicine 2017; 377:2490-2492