英国维尔康姆基金会桑格研究所的Roerink等人将类器官（organoids）用于结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的研究，结果发现，每个肿瘤都是不同的，而且肿瘤内的每个细胞在基因上也是独一无二的。该成果刊登于《自然》杂志。

结直肠癌是全球第三大常见癌症，占所有癌症病例的10%。结直肠癌发病的地域分布差异较大，我国是结直肠癌低发区，但发病率仍呈逐年上升的趋势。近年来，越来越多的学者开始关注结直肠癌的异质性研究。已有研究表明，结直肠癌中包含对治疗有不同反应性的亚克隆，然而，迄今为止，科学家们还未完全破解瘤内多样性的程度和特征。

研究人员从3名结直肠癌患者肿瘤不同部位及正常肠隐窝组织提取细胞，从中分离出多个单细胞，并以单细胞为基础培育出类器官，即3D版迷你肠组织；并分析这些类器官的基因突变、DNA甲基化（DNA methylation）、转录组（transcriptome）和药物反应性（drug responses）情况，对瘤内异质性进行研究。

通过对培育出的类器官进行DNA测序，发现结直肠癌细胞表现出广泛的突变多样性，且携带体细胞突变（somatic mutations）的频率高出正常大肠细胞数倍；同时，肿瘤组织中每一个细胞的遗传信息都不相同。该研究的参与者称：“类器官体外培育提供了从单细胞水平研究癌症突变的可能——通过对比来源于同一组织的正常细胞和癌变细胞的差异，解析癌症的发生发展过程。”

研究者根据每个类器官的突变情况构建系统发育树（Phylogenetic trees），证实了同一肿瘤不同部位细胞衍生的类器官呈现出明显异质性；即使是同一肿瘤的密切相关细胞对抗癌药物的反应性也存在显著差异。

该研究还表明大部分突变是在癌细胞后续大量扩增时出现的，但常见的致癌驱动突变应产生于肿瘤生长早期；研究人员认为，这一时间窗能够为未来的诊断提供依据和线索，有望成为检测细胞早期突变率上升的关键期。

研究者进一步对DNA甲基化、转录组和药物反应性进行分析，也证实了瘤内异质性。

该研究提供了癌症发生方式的细节；通过比较个体健康细胞及肿瘤细胞的突变模式，有助于了解突变的状态，从而找到引发突变的原因。此外，了解突变的起源，有助于避免可能的风险因素，最终减少癌症的发生。

该研究中使用的单细胞衍生类器官，克服了单细胞层面研究中“材料不足”的困难，有广阔的研究应用前景。（作者：贾盛崧）

参考文献：Nature 2018;556:457-462