过去4年来，三项独立的临床研究均显示，使用不同方法、针对每个患者制造的个体化疫苗，在黑素瘤患者身上的初步试验取得了良好的疗效，所有患者的免疫系统都能够识别和靶向肿瘤细胞。这在业内引起了极大的反响，或将开启肿瘤个体化治疗的大门。

作为一种异常增殖的细胞，肿瘤细胞本应受到免疫系统的攻击。然而，它们会通过各种手段欺骗人体免疫系统，从而躲过攻击。因此，如何使免疫系统特异性地对肿瘤细胞发起攻击成为了一个新兴的研究焦点。肿瘤的新抗原疫苗就是最前沿的研究领域之一。在快速增殖的过程中，肿瘤细胞来不及修复DNA在复制过程中出现的错误，便产生突变，因此肿瘤细胞表面会出现许多新的突变蛋白，这被称为肿瘤新抗原。

其实，早在20世纪，来自华盛顿大学医学院病理学和免疫学院的Schreiber教授团队就已经开始研究免疫系统对新抗原的应答如何驱动肿瘤细胞的进化，最终使肿瘤细胞从免疫系统的攻击中得以逃脱的机制，这也为研究小鼠新抗原疫苗奠定了理论基础。这种疫苗的作用机制就是增强机体对已经识别但不产生应答的新抗原重新发生应答。美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院的Catherine Wu说道，“新抗原一直被认为是非常重要的，但是我们以前没有工具可以对它们进行研究。”得益于生命科学和计算机科学的发展，科学家现在可以对新抗原进行深入的研究。首先，新一代测序技术的发展，使得对肿瘤细胞和正常细胞基因组的快速测序成为可能，同时也能够发现肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，从而发现新抗原。其次，复杂的计算机算法可以帮助我们确定纳入疫苗中的最佳新抗原。最后，制造工艺的进步使人们能够迅速生产出量少但多种多样的分子，用于疫苗制造。因此，直到现在才真正出现新抗原疫苗用于肿瘤的个体化治疗。

这些新抗原是肿瘤细胞所特有的，因此成了区分肿瘤细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序可以寻找每个患者特有的突变，制造出个性化的肿瘤疫苗，做到真正的对症下药。另一种免疫疗法是检查点抑制剂，它可以阻止肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，可与新抗原疫苗联合使用形成互补，尤其是对于较大的肿瘤或转移性肿瘤。

到目前为止，新抗原疫苗在三项临床研究中都取得了良好的效果。第一项临床试验由前华盛顿大学医学院教授、现就职于宾夕法尼亚大学的肿瘤学家Gerald Linette领衔，结果已于2015年发表。该研究小组通过过滤受试者的血液得到树突状细胞的前体，并在体外使其成熟，然后暴露于模拟患者体内肿瘤细胞突变而合成的多肽抗原，最后通过静脉输注的方式将这些细胞重新输入患者体内。结果发现，受试者体内的T细胞成功对肿瘤新抗原产生了免疫应答。另外两项临床试验均发表于2017年7月份，分别由丹娜法伯癌症研究院的Catherine Wu教授和Hacohen教授，以及德国古腾堡美因茨大学的Ugur Sahin教授领衔完成。Catherine Wu和Hacohen教授领衔的团队使用的是多肽疫苗。在该试验中，6名黑色素瘤患者接种了包含20种不同新抗原的多肽片段疫苗。结果显示，4名患者在接受疫苗两年半后癌症痊愈。另外2名患者在接受了免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤也完全消失。而Ugur Sahin教授的研究小组使用的是RNA疫苗，他们制造了含有10种不同的编码新抗原的RNA片段，并在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。结果显示，9名患者在12个月～23个月的随访期后癌症痊愈，其中一名患者联合使用了免疫检查点抑制剂。

虽然三项试验使用的疫苗种类不同，但都有较好的疗效。然而，这些试验结果还需要更多的大样本临床试验进一步证实，同时还需要对这三种疫苗的优劣性进行比较。此外，因为黑色素瘤细胞有大量的基因突变，所以这三项试验针对的都是黑色素瘤患者。大量的基因突变意味着会有大量的新抗原产生，这是必需的，因为患者体内的T细胞不会对疫苗中的每一种新抗原都产生响应。Ugur Sahin教授领衔完成的试验中患者的响应率为60%，仍有很大的提升空间。正如旧金山非营利性派克肿瘤免疫治疗研究所副所长Fred Ramsdell所说：在能更好地预测哪一种新抗原能够引起免疫应答之前，研究者仍然需要从突变率较高的癌症着手。除了黑色素瘤，这类癌症还包括肺癌、胃癌、结直肠癌和宫颈癌。尽管如此，临床试验也在研究那些很少有突变的癌症，如胶质母细胞瘤，以及其他具有中等突变率的癌症，如乳腺癌。研究可能最终会揭示，新抗原疫苗发挥作用是否需要一定的突变阈值。

虽然新抗原疫苗取得了良好的效果，但是，仍有很多技术细节需要解决，如疫苗接种的剂量和时间、最佳佐剂、如何更好地联合免疫检查点抑制剂等其他疗法、肿瘤微环境对免疫系统功能的影响等。疫苗的生产时间也是另一个亟待解决的问题。目前，Catherine Wu和Hacohen教授以及Ugur Sahin教授的团队都需要约3个月的时间来制造疫苗。这对于癌症晚期患者来说是很难接受的，因为在此期间病情很可能会出现明显的进展。

肿瘤新抗原疫苗被认为是一种很有前途的癌症治疗方法，人们非常希望该疗法能够发挥其潜力。我们也期待后续试验能取得好结果，早日为患者带来高效、安全的真正个性化的肿瘤疫苗。

(作者：马雷雷)

参考文献：Nature 2017;552:S76-S77