德国马克斯普朗克研究所的Awazawa等人通过筛选发现，肝脏外异蛋白A（ectodysplasin A，EDA）表达升高能够促进骨骼肌中肥胖诱导的胰岛素抵抗性增加。该研究结果刊登在《自然·医学》杂志上。

超过40%的微小RNAs（microRNAs，miRNAs）位于蛋白质编码基因的内含子中，许多这些内含子miRNA与它们的宿主基因共同调控。在这种共同调控的情况中，宿主基因及其内含子miRNA的产物可以协同调控具有重要生物学意义的通路。

研究人员通过筛选肥胖小鼠模型中肝脏失调的内含子miRNA，识别既往未表征的蛋白编码宿主基因，这些基因可能是导致肥胖相关胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病机制。研究人员揭示，在肥胖小鼠肝脏中，编码EDA的基因（X性连锁少汗性外胚叶发育不良的致病基因）及其内含子miRNA——miR-676的表达均有所增加。此外，在肥胖的受试者中，肝脏EDA表达增加，在其体重减轻后肝脏EDA表达降低；EDA在肝脏中的表达与全身胰岛素抵抗相关。研究人员还发现，在db/db小鼠（2型糖尿病小鼠）中降低miR-676表达增加了参与脂肪酸氧化的蛋白质表达，并降低肝脏炎症信号分子的表达。此外，研究人员发现，小鼠肝脏中的Eda表达可以通过PPARγ和RXR-α来控制，在肥胖疾病下Eda在循环系统中水平增加，并且Eda促进了骨骼肌中JNK的激活和抑制血清中IRS1的磷酸化。

根据这些发现，肝源性EDA可以调节全身葡萄糖代谢，这表明EDA是一种肝脏因子，且可导致肥胖患者中骨骼肌胰岛素敏感性下降。（作者：马驰)

参考文献：Nature Medicine 2017; 23:1466-1473