人体是个复杂的生态体系，不止由自体细胞构成，还是数万亿细菌的“家园”，它们聚而形成菌群，定植在鼻子、皮肤和消化道中。这种共生关系对彼此都有利，比如人体所需的维生素K，其合成就需要菌群来执行；吃入的膳食纤维经过肠道菌群发酵，生成短链脂肪酸，不止能给人体提供能量，还能调节免疫。这样看来，菌群就是人体的好朋友。然而，近来的研究发现，这样的关系也存在着阴暗面——Sampson等发表在《细胞》杂志上的研究显示：肠道细菌似乎能影响帕金森病的严重度，使病情加重。这个用小鼠模型得出的结论令人大跌眼镜。

对于身高本就只有1米～2米的人来说，从肠道到大脑，是一段相当长的距离，这些微生物究竟是通过什么渠道加重了神经退行性变的呢？

帕金森病是第二大常见神经退行性疾病，患者由于运动控制受损，表现为严重的运动异常。这种疾病的患者中，只有不到10%是由遗传基因突变所致，大多数病人并没有明确病因。这种无法治愈疾病的脑部特点是：中脑负责释放神经递质多巴胺的神经元缺失，以及具有神经毒性的错误折叠蛋白（α-突触核蛋白）的出现、聚集。此外，还有确凿证据表明：大脑中的主要免疫细胞-小神经胶质细胞，在神经退行性变过程中起着举足轻重的作用——2015年，Gao L.等人发现：这类吞噬细胞在帕金森病动物模型中，扮演着神经毒性的“角色”。

已经有一些证据凸显了肠道和大脑之间存在极强的联系。有人提出：迷走神经在肠道和脑干间建立起神经连接，而脑干或许就是帕金森病的起源部位，由此扩散至全脑。这或许就能解释临床上的一种现象：在手术中被切除掉部分迷走神经的人，罹患帕金森病的风险降低。

为了弄清楚肠道在帕金森病中究竟扮演着怎样的角色，Sampson等用小鼠进行了研究，这种小鼠像人类帕金森病患者一样，脑神经元中表达高水平的α-突触核蛋白。研究人员在无菌环境中饲养这些小鼠，或者在常规环境中饲养，但这些小鼠自一出生就用抗生素清除它们的肠道菌群。相比于那些保留了肠道菌群的帕金森模型小鼠，这些肠道缺乏细菌的小鼠帕金森症状得以减轻——异常运动严重程度降低，而且聚集的错误折叠α-突触核蛋白的水平也降低。

2015年，Svensson E.等发现：微生物对野生型小鼠大脑内的小胶质细胞有影响。在此基础上，Sampson等进一步研究了在帕金森模型小鼠中，微生物的存在是否能调节小胶质细胞形状，以此监测细胞的活化状态，又是否对其功能有影响。他们发现：宿主微生物的存在导致小胶质细胞免疫应答增强，也就是说该细胞被激活，由此引发神经毒性细胞因子IL-6和TNF-α的水平升高。

Sampson和同事们接下来又研究了另一个问题：究竟是哪种细菌产物调节着α-突触核蛋白的聚集以及伴随而来的小胶质细胞活化呢？细菌产物之一短链脂肪酸无论对于大脑、结肠，还是其他器官中免疫细胞的平衡都至关重要。鉴于此，研究人员给小鼠饲喂了一种乙酸、丙酸、丁酸的混合物，这是在肠道中含量最为丰富的3种短链脂肪酸。结果发现，摄入这种混合物后，小鼠小胶质细胞介导的免疫应答得以加强、α-突触核蛋白聚集增加，并引起了运动异常。

2015年，Scheperjans等的研究表明：帕金森病人粪便中的一些肠道微生物，其相对丰度与健康志愿者是不同的。Sampson等于是进一步调查了这种微生物的改变是否就是帕金森病变的基础。他们从帕金森病人以及健康人中取得了粪便微生物，分别将之移植给无菌模型小鼠。与移植了健康人粪便微生物的模型小鼠相比，接受了帕金森病人粪便微生物的模型小鼠表现出异常运动增加，粪便中丙酸和丁酸水平更高，乙酸水平则较低。相比之下，野生型小鼠在接受了帕金森病人的粪便微生物后，并没有表现出运动异常。所有这些结果都提供了令人信服的证据：肠道微生物在帕金森病理改变过程中发挥着作用。

2016年，Minter M.R.等曾研究发现：阿尔茨海默症模型小鼠在应用了抗生素后，淀粉样蛋白水平有所改变。结合Sampson等所发现的肠道微生物与帕金森病的关系，不禁令人联想到一个问题：肠道微生物是否对多种神经退行性变都有影响？

关于肠-脑还有其他一些发现也很耐人寻味。曾有研究发现：缺乏肠道微生物会增加小鼠血脑屏障的渗透性，影响脑细胞而非小胶质细胞，而且，包括多巴胺在内的数种神经递质的合成也在宿主肠道微生物缺乏的影响下有所提高。这或许也是Sampson及其同事观察到的无菌小鼠帕金森症状减轻的原因之一。

Sampson等的发现告诉我们：肠道微生物密切参与到了帕金森病的发病过程中，并且是通过调节小胶质细胞活化状态来实现的。未来，如果我们知道细菌产物是如何影响大脑中的免疫反应，以及如何影响神经退行性疾病的发生和预后，或许将开启治疗这种毁灭性疾病的另一扇门。

（作者：白蕊)

参考文献：Nature 2017;544:304-305
                 Cell 2016;167:1469-148