越来越多的证据显示，B细胞是自身免疫性疾病的治疗靶点。利妥昔单抗是一种CD20的单克隆抗体，能有效消耗B细胞，已被批准用于类风湿关节炎和抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎，也经常被超适应症用于治疗狼疮肾炎。在多发性硬化症中，B细胞靶向性治疗的合理性还存在争议，部分原因是该疾病的主要动物模型并未涉及B细胞。然而，利妥昔单抗及其几乎全人源的替代者ocrelizumab已被尝试用于治疗多发性硬化症患者，且在抑制中枢神经系统炎症和延缓残疾进展方面表现出很好的疗效。抗CD20治疗并不靶向浆细胞，所以接受利妥昔单抗治疗的患者的免疫球蛋白数量并未减少。因此，一般不认为利妥昔单抗是通过降低自身抗体水平来发挥作用的。不过，数个实验模型和人体研究报道，在多发性硬化症中，B细胞可能作为自身抗原的抗原递呈细胞发挥重要作用。B细胞的稳态存活和维持是通过多种方式来调节的，其中包括B细胞生长因子网络[如：B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）和增殖诱导配体（proliferation-inducing ligand，APRIL）]。

虽然撒丁岛百岁老人的比例在全世界名列前茅，但多发性硬化症的发病率也是最高的。迄今为止，撒丁岛人罹患多发性硬化症的遗传因素还没有完全确定。意大利国家研究委员会的Steri等人在《新英格兰医学杂志》上报道了一个新的插入/缺失突变——TNFSF13B（编码BAFF），由于TNFSF13B信使RNA抵抗微小RNA的降解，该突变导致了更高水平的BAFF。这种变异会引起体液免疫增强，并导致多发性硬化症或系统性红斑狼疮风险升高。撒丁岛人群TNFSF13B变异发生率高可能是一种选择过程的结果。研究人员推测，这种变异的携带者能更好地对抗疟疾，提供抗疟宿主防御，而在1950年代以前，疟疾曾在撒丁岛大流行。这些发现与一些既往研究一致，后者表明：在急性疟疾感染过程中，血浆BAFF水平升高；BAFF过表达可保护小鼠免受致命性疟疾感染。

变异体的适应性优势，也可引起单基因病，这种选择过程的例子有很多。HBB位点的突变会引起镰状细胞性贫血，但也会降低疟疾发病风险；F5基因的变异会导致对活化蛋白C的抵抗，进而导致血栓形成，但也能对某些脓毒症具有预防保护效应；衔接蛋白（adaptor protein）SH2B3（一个细胞因子信号通路的关键负调控因子）也是一个例子：SH2B3变异（错义突变）与乳糜泻风险增加有关，与此同时，会导致模式识别受体NOD2对胞壁酰二肽刺激的反应性升高，并改善宿主对某些细菌的防御。

BAFF系统很复杂。它有三种受体：BAFF受体（BAFF receptor，BAFF-R）、B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）、跨膜活化因子和钙调素以及亲环素配体互作因子（transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor，TACI）。可溶性三聚体BAFF会与BAFF-R结合，后者在B细胞上表达。三聚体APRIL（一种替代配体）能与BCMA结合，后者在浆细胞上表达。TACI表达于B细胞，特别在固有样（innate-like）B1细胞上表达，只与BAFF和APRIL的高阶低聚物（higher-order oligomers）相结合。虽然BAFF和APRIL通常会促进B细胞和浆细胞的扩增和分化，但TACI信号转导可产生许多不同的结果。意外的是，TACI表达缺陷的小鼠会增加B细胞的增殖和自身免疫。因此，阻断BAFF的效应很难预测。实际上，一项大型的atacicept（针对BAFF和APRIL的阻断剂）治疗多发性硬化症的2期试验已经被迫停止，原因是治疗组患者的复发率是安慰剂组患者的2倍。这个结果是出人意料的，因为atacicept在类风湿关节炎和狼疮治疗上是有效的。然而，由于一种BAFF受体——TACI会传达抑制（促凋亡）信号至B细胞，所以不良净效应可能是这种干预方案本身所固有的。一项生物标记物研究显示，高水平的BAFF mRNA会引起首次复发时间缩短，提示BAFF表达是处在负反馈控制下的。

评估TNFSF13B插入缺失变异是否能被用于鉴别可接受特定治疗的患者，是未来的一项挑战。虽然目前研究的数据清楚地指向这个方向，但这种单一SNP的鉴别能力可能还不足以用于临床决策。然而，研究“根据TNFSF13B变异对患者进行分层是否可用于评估B细胞靶向治疗”的临床试验，可能还是合理的。

（作者：王敏骏)

参考文献：New England Journal of Medicine 2017;376:1680-1681