在2015年，阿尔茨海默症的全球成本为8180亿美元。该花费与全球排名第十八的经济体的国内生产总值（gross domestic product，GDP）相近。到2030年，预计该病的患者将增至全球7000万以上。

除非对阿尔茨海默症的治疗有所突破，否则每2～3个85岁以上的老人中可能就有一人患有阿尔茨海默症。即使是那些没有患该病的人，至少也会有一位亲密朋友或亲戚不能再与他们交谈，他们不能记起过去几分钟发生的事情，并且需要全天候的照顾。

临床试验主要集中在治疗方法上，研究对象为已经出现症状（记忆力减退、困惑和交流困难）并开始失去独立性的人群。在过去五年中，研究人员已经开始了早期阶段的试验——记忆轻微丧失或未缺失，但脑部扫描揭示β淀粉样蛋白斑块的病理特点。然而，Eric和Randall认为，研究时期应该进一步后退，即当脑病理特征尚未出现时。

这种“一级预防”的一个重要先例是他汀类药物。在20世纪80年代早期，这些现在被广泛使用的药物被证明可以降低罕见遗传疾病患者的血胆固醇水平。而有这种疾病的患者（大约0.005%的人）通常在青少年期会出现心血管症状。如果不进行治疗，他们通常会在30多岁时死亡。但是，当他们在儿童时期服用他汀类药物时，心脏病和脑卒中的发作延迟了数十年，寿命延长了15年～30年。

最近科学家已经更加了解阿尔茨海默症的病理学，并招募到一群热衷于参与临床试验的受试者，寻找阿尔茨海默症中的“他汀类药物”是势在必行的下一步。剩下的就是制药公司、公共及私营机构提供必要资源，包括资金。

最佳时期

在20世纪80年代，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）认识到阿尔茨海默症的威胁迫在眉睫，开始资助美国各地的阿尔茨海默症研究中心。在英国等其他国家，也有类似的投资。随着对阿尔茨海默症的认识不断加深，学术机构和制药行业加大努力寻找治疗该病的药物。

许多早期研究试图通过阻断神经递质乙酰胆碱的降解来减轻记忆丧失。尸体解剖发现，依赖乙酰胆碱的神经元在阿尔茨海默症患者的大脑中严重耗竭。在20世纪90年代后期，研究人员将注意力转向了被认为会损害大脑的β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。数以百计的药物试验已靶向不同形式的β淀粉样蛋白，旨在消除斑块或阻止其出现。

但是，这些试验纳入了那些需要20年或更长时间才进入病理过程的受试者。到那时，神经元才开始死亡，大脑才开始萎缩。在已批准上市的四种药物（三种基于乙酰胆碱）中，没有一种能够改变个体疾病进程或症状。其他一些候选药物对人体中β淀粉样蛋白斑块没有影响，有些甚至有严重的副作用：一种实验性β淀粉样蛋白的疫苗曾引起几名患者发生脑炎。最近的一些临床试验出现了例外，能够明显去除淀粉样斑块或显著降低斑块前体的水平。

在过去的五年中，临床试验已经开始尝试在症状出现之前就减少脑病理进展。在目前正在进行或计划进行的11项此类试验中，入组人群均为容易患阿尔茨海默症的高风险人群，即该人群有遗传因素或脑部扫描显示出现斑块。并且这些试验很有希望能获得理想成果。

目前在以下四个方面的进展，促使启动临床试验来预防脑病。

科学证据

有各种迹象表明，在早期阶段治疗该疾病有提升单一药物疗效的可能性。转基因小鼠研究表明，在斑块形成之前进行给药，降低β淀粉样蛋白产生的疗法是最有效的。其他研究表明，阿尔茨海默症的进展可能会在某一点后成为一个失控的过程，但这一点与特定病理学无关。例如，tau蛋白缠结的扩散似乎是由β淀粉样蛋白斑块的存在引起的。一旦开始出现，即使在去除β淀粉样蛋白之后，缠结的建立似乎仍然没有减弱。因此，抗淀粉样蛋白药物在某一点后的疗效可能是有限的。

目前，研究人员对阿尔茨海默症无症状期间发生的一系列大脑变化有了详尽了解。斑块之后是脑代谢的变化；随后是tau沉积和炎症的改变。这些了解主要来自观察性研究。例如，显性遗传性阿尔茨海默症网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）已对数百名携带阿尔茨海默症遗传基因的人群追踪四十多年，从任何症状出现之前到晚期痴呆。

这些认知为研究人员提供了一系列生物标志物，可用于测试三到五年后治疗的有效性。这是一个很可能会被制药公司接受的时间长度。更好的诊断工具（包括脑成像技术和脑脊液分析）现在也可用于检测疾病进展。

试验人群

在所有诊断为阿尔茨海默症的患者中，只有不到1%的患者患有显性遗传性阿尔茨海默症（dominantly inherited Alzheimer’s disease，DIAD）。这类患者在20多岁或30多岁的时候便在大脑中形成了β淀粉样蛋白斑块，而他们的孩子有50%的机会遗传该疾病。一级预防试验成功的关键在于更多地对DIAD家族进行研究。

研究人员认识到，在携带导致DIAD的突变人群中，症状会在可预测的时间出现，可以在症状出现之前多年就开始追踪脑病理学的变化。DIAD突变均会影响β淀粉样蛋白的产生途径。因此，即使对于有不同突变的人（已知有230种），淀粉样斑块也是一个共同的靶点，并且也是与更为常见的迟发型阿尔茨海默症共享的靶点。

当然，来自罕见遗传型阿尔茨海默症的结果将如何转化到更常见形式的阿尔茨海默症尚不确定。但高质量证据表明，导致阿尔茨海默症的基本过程非常相似。试图确定普通人群中谁会发生阿尔茨海默症，并预测他们何时会出现β淀粉样蛋白病变，需要开展数千人的试验。

那些携带DIAD突变的人几乎都会参加一级预防试验，尽管可能需要十年甚至更长时间来证明药物对认知的影响。正在进行的试验（如DIAN-TU）表明，招募适当数量的具有显性遗传突变的家庭是可能的。实际上，由于参与试验的家庭非常遵守承诺，DIAN-TU试验是阿尔茨海默症试验中入组率、队列保持率和完成率最高的试验之一。当研究人员使用“DIAN扩展注册”（www.DIANexr.org）来对具有家族性阿尔茨海默症风险的人群进行调查时，80%的受访者中有超过90%表示他们愿意留在试验中，“只要这项研究得出关于药物疗效的答案”。

有效且安全的疗法

β淀粉样蛋白是一级预防的理想靶点；大量研究结果表明，其代谢异常是DIAD的原因。

现在有高质量证据表明，一种罕见的突变可以保护一些人群免于在大脑中形成斑块。例如，在冰岛，这种突变（可减少β淀粉样蛋白的产生）的携带者发生阿尔茨海默症的几率是普通人群的五分之一。在过去几年中，这种遗传效应已经被各种药物所模仿。在各期临床试验中，数十种治疗（靶向β淀粉样蛋白生成过程中的酶）能够减少70%～80%的蛋白质产生。此外，靶向诸如BACE和γ分泌酶等的药物可以口服给药（其他靶向β淀粉样蛋白的药物必须通过注射给药），并且新一代这类化合物几乎没有严重副作用。

资助和监管

监管机构批准预防药物可能需要10年或更长时间的一级预防试验（这些试验基于认知或临床结局）。很少有制药公司愿意支持这些长期试验中的大部分费用。各国政府（特别是美国和欧洲政府）认识到问题的紧迫性，正在越来越多地支持预防措施的发展。

过去四年中的另一个令人鼓舞的进展是，在美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准阿尔茨海默症药物的指导原则中，除了记忆测试，还考虑了化合物对间接生物标志物的影响。

高风险

一些研究人员可能会反对将β淀粉样蛋白作为一级预防试验的靶点。在过去五年左右的时间里，大约十项针对β淀粉样斑块的大型试验均失败了。Eric和Randall认为，对这些失败的各种解释可以概括为试验“太小，太迟”。要检测β淀粉样蛋白病变在阿尔茨海默症中的作用，最好先阻止其发生。

一些科学家也担心单一药物不足以治疗这种复杂的慢性疾病。但是，正如家族性高胆固醇血症患者所证实的那样，单一药物用于预防时非常有效。现在需要的是所有利益方均能参与，包括公共和私人资助者，他们需要投入数亿美元。

赌注非常高。如果成功的话，一种一级预防治疗就可避免世界上大部分老年人丧失记忆、思想和独立性。

(作者：马驰)

参考文献：Nature 2017;547:153-155