治疗相关性急性髓系白血病（therapy-related acute myeloid leukaemia，t-AML） 和治疗相关性骨髓增生异常综合征（therapy-related myelodysplastic syndrome，t-MDS）是细胞毒药物化疗和/或放疗后的并发症。与原发性AML相比，t-AML有其自身的特征，如TP53突变的发生率很高、染 色体5或7异常、细胞遗传学复杂以及对化疗药物的反应差。但是，目前还不清楚细胞毒药物的治疗是怎样影响白血病的产生的，更令人困惑的是，TP53突变是 通过什么样的机制从而选择性地富集于t-AML、t-MDS的。近日美国华盛顿大学肿瘤学系的研究人员开展的一项研究表明，化疗并不会直接诱导TP53基 因突变。研究结果刊登在《自然》杂志上。

在 这项研究中，研究人员对22例t-AML患者进行了全基因组测序，结果发现t-AML患者和原发性AML患者体细胞单核苷酸变异数和化疗相关颠换的百分比 都类似，表明化疗不会导致基因组DNA损伤。研究人员发现，4例t-AML或t-MDS患者在疾病发生3年～6年以前，其白细胞或骨髓中就存在极低比率 （0.003%～0.7%）的TP53突变。而且，在从未接受过化疗的健康老年个体中，其外周血细胞中也发现了有一小部分携带功能性TP53突变。最后， 研究人员用包含野生型和Tp53+/-造血干细胞/祖细胞（haematopoietic stem/progenitor cells，HSPCs）的小鼠骨髓嵌合体进行试验发现，在暴露于化疗药物之后，Tp53+/- HSPCs优先扩增。

这些数据表明， 细胞毒药物的治疗并未直接诱导TP53突变。相反，研究证实了携带年龄相关TP53突变的罕见HSPCs能够对化疗药物产生耐药性，并且在化疗后会优先扩 增。t-AML和t-MDS患者典型的细胞遗传学异常和对化疗反应欠佳很可能是因为HSPC克隆早期获得了TP53突变而造成的。（作者：马驰)

参考文献：Nature 2015;518:552-555