“没有人喜欢谈论阁楼上的疯叔叔”，Phil Skolnick在治疗中枢神经系统疾病的临床试验会议上如此形容药物试验中不佳的药物依从性——它就是那个令人反感却又无法回避的问题。事实上，许多受试者在药物试验中会停用试验药物或不按医嘱用药。

这是药物研发中一个重要的问题，美国马里兰州国家药物滥用研究所药物治疗与医疗后果分部主任Skolnick也同样面临这个问题。一些受试者因为担心药物 的副作用而没有按照规定的用法服药，这可能使临床试验中药物的治疗效果降低，甚至会掩盖副作用。“如果你要花费纳税人数百万美元用于药物安全性和疗效的研 究，”他说，“那至少应该对假设进行检验。”

药物研发的惯例是招收足够多的受试者，从而抵消依从性差所带来的统计偏差。与此同时，在观察到依从性差这个现象后，一些药物研究人员也开始探索其他解决方案，如药物示踪技术或改进试验设计以便提高受试者依从性。

事实上，正确检测和评价依从性差的程度，其本身同样是一个挑战。大多数药物试验依赖于受试者的自行报告或定期清点患者服用的药物数量，然而这些措施往往会 产生误导。6年前，Skolnick担任某制药公司研究员期间，研究过一种新的抗抑郁药，他发现通过计算药物数量得到的依从性为92%，但是当通过血液样 本检测药物浓度时，仅有70%的受试者符合依从性的最低要求，而这种现象会导致药物在临床试验中的疗效被低估。“这种现象让人很不愉快，它对我们的工作方 式发起了挑战”，马萨诸塞州阿斯利康公司的研发人员、精神病学专家Robert Alexander说。他和他的同事们正在准备一份报告——基于对血液中药物含量的检测发现，阿斯利康最近开展的8项精神病治疗方面的研究中，不按医嘱服药的受试者比例为20%左右。

但即使血液或尿液的检测也只能反映当时的用药情况，不能记录长时间的用药情况。为了更准确地掌握受试者的用药行为，一些研究于是依赖于所谓的用药监测系统（Medication Event Monitoring System，MEMS）。这套系 统开发于20世纪80年代，在药物瓶盖上安装一个微芯片，记录瓶子被打开和关闭的时间。2012年，对iAdherence数据库中95项临床试验的 MEMS记录进行的回顾发现，20%的患者在试验的第100天时已完全停止服药，12%继续服药的患者会在一些时候漏服药物。这项研究还证实了许多药物研 发中观察到的现象：精神病治疗药物的试验中受试者依从性尤其低。一部分原因是因为这类药物往往有很多副作用，另一部分原因是精神病患者对尝试新药的热情不 高。

精神病学专家Thomas Shiovitz指出，“一些试验的受试者还会蓄意欺骗”。受到一些突然出现在他研究中的受试者的警醒，Shiovitz于2011年开始建立数据库，记录那些参加或通过筛选的患者。

今年早些时候，一位来参与精神分裂症研究的男性被发现重复就诊，他在过去的12个月里至少访问了7家研究中心。他承认他想参与多个精神分裂症药物的研究，但仅服用那些能让他头脑清醒的药物。通过参加研究他还能获得补贴，并报告给各个研究中心他正定期定量用药。

Shiovitz鼓励药物研发主办方对重复就诊的行为进行预先筛查， 他估计这类受试者在中枢神经系统的药物试验中占了5%～10%。“当科学家们绞尽脑汁设计巧妙的试验时，往往没有把受试者是一个真实的人考虑在内，受试者 会根据自己的个人利益行事，或是为了钱，或是为了使自己更舒服。”Shiovitz说，“为研究人员做出漂亮的、干净的数据不是他们的目标。”

一些研究人员试图追踪服药行为，他们在每个药片中嵌入一个微型芯片，当药物被服下后，就会向可穿戴设备发出无线信号。由Proteus数字健康公司开发的 系统已被美国食品药品管理局批准，将于年内发售。礼来公司的统计学家Mallinckrodt指出，一旦入选，那些依从性差的受试者就不能被简单地排除在 随后的试验分析之外。忽略那些人会使结果产生偏差，因为药物可能也会对他们产生副作用。“试验结束，你只能推测如果患者坚持服药可能会发生什么” ，Mallinckrodt说。

2010年，美国国家统计局、国家科学院委员会的报告鼓励研究者思考如何设计使受试者能够坚持的用药方案，如缩短试验时间、不太复杂的用药方案等。斯坦福大学的Blaschke则建议与受试者更好地沟通试验目的和按照要求服药的重要性。

（作者：仇正虹、白蕊）

参考文献：Science 2014;346:288-289