全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，2014年，美国有超过4万名妇女死于乳腺癌。乳腺癌有三种类型：①雌激素受体（estrogen receptor， ER）/孕酮受体（progesterone receptor，PR） 型，表达ER、PR中的一种或两种都表达；②人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）型，过量表达HER2；③三阴乳腺癌（triple negative breast cancers, TNBCs），是指缺乏ER、PR及HER2表达的一种乳腺癌。TNBCs在乳腺癌中的比例呈升高趋势，其化疗药物有紫杉醇、吉西他滨等，持久应答率小于 20%，而且，与另外两种类型的乳腺癌相比，TNBCs肿瘤转移和死亡的风险更大。乳腺癌干细胞具有自我更新及肿瘤起始属性，并对化疗具有抗性。缺氧诱导 因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）及其靶基因产物在TNBCs中高度活跃。

美国约翰•霍普 金斯大学的Debangshu Samanta等研究人员发现，用紫杉醇或吉西他滨治疗TNBCs以及ER+/PR+ 乳腺癌可诱导HIFs的表达及转录活性。化疗诱导的HIF活性又通过白细胞介素-6和白细胞介素-8信号扩大了乳腺癌干细胞群，并增加了多重耐药性。

无论是在体外还是体内，同时使用HIF抑制剂可以避免乳腺癌干细胞对紫杉醇或吉西他滨产生抗性，从而根治肿瘤。乳腺癌活组织检查表明，HIFs或HIF靶基因表达的增加与乳腺癌的总生存期降低相关，这种相关性在TNBCs病人中以及只进行化疗的病人中尤其明显。

基于这些结果，亟需临床试验来验证化疗联合HIF抑制剂是否能改善TNBC病人的存活。（作者：高石)

参考文献：Proceedings of the National Academy of Sciences 2014;111:E5429-E5438