唐氏综合征是否可被治愈？

Skotko 说：“某些人只是随意地说‘我是个笨蛋’或者‘你就是个笨蛋’。” Skotko的妹妹Kristin是唐氏患者，她有3条21号染色体（唐氏综合征的染色体畸变），因此她有典型身体残疾和智力障碍。甚至在很小的时候，他就为他的妹妹Kristin大声辩护：“因为我的妹妹，我得以最直接观察到唐氏患者是如何长大的；一路上，有些不得不做的抗争并不是因为遗传缺陷带来的，而是患者所生活的社会环境带来的。”

随着时间流逝，哥哥的关心逐渐转变为对妹妹所罹患疾病的病因的好奇。现在的Skotko已经是麻省总医院唐氏综合征项目的共同负责人之一，他期望能够推翻关于该疾病最根深蒂固的假设：唐氏综合征的认知症状非常复杂，需要终身服用药物治疗。

今年春天，Skotko的诊所和全世界的其他诊所同时在进行两个重要的临床试验，受试药物可能减轻唐氏患者的某些认知智力障碍。其中一种药物的靶点是唐氏患者和阿尔茨海默病患者血液里都升高的化合物，这个化合物可能对大脑产生损伤。另一种药物的靶点是抑制性神经递质系统，这个靶点可能阻碍了唐氏患者的大脑活动。这两个临床试验都面临一些不同寻常的挑战，包括入组足够数量的唐氏患者，并获得他们的知情同意。但是，Skotko认为，如果受试药物的疗效得以证实，那么这些入组患者就能得到一个更好的机会来独立生活。因为近年来接受治疗的唐氏患者的病情得到改善，他们的寿命也得以延长至中年；因此，独立生活对他们来说更加重要。

这些临床试验开展的同时，一些实验室也在进行着更加激进的工作：从根源上治疗唐氏综合征。其中一部分工作旨在控制胎儿大脑发育，使其回到经典的途径。另一些工作则侧重于唐氏综合征的病因，即灭活21号染色体中多出来的拷贝。尽管达到“早期甚至是胎儿期治疗唐氏综合征”的目标离我们还很遥远，但是，波士顿塔夫茨大学的胎儿遗传疾病专家 Diana Bianchi认为：“这是一个可以完成的目标”。

早期起源

1946年，倍受欢迎的儿科医生Benjamin Spock声称，所有被诊断为唐氏综合征的患儿应该马上被收容，“这些婴儿因为先天的缺陷只能勉强被称为人类，因此为其他健康的孩子和父母着想，这些患儿应该在别处抚养。”这一论断裹挟了一个定植于人们心中数十年的观念：唐氏综合征是一个基本不能改善的病理状态，患者也很难融入社会。

在大多数的案例中导致唐氏综合征的病因是：人类染色体中最小的第21号染色体的2个拷贝在精子、卵子或者精子和卵子的结合体中没有正常分离。卵子一旦受精，21号染色体在每个细胞中就以3体而不再是2体的形式存在。科学家认为，正是这个多出来的染色体导致发育中的胚胎接受了数以百计基因的过多产物，改变了机体内蛋白和其他化合物微妙的平衡。

在Spock的论断流行的年代，大多数唐氏患儿在十几岁时便过世了；死因通常是伴随该疾病的无数健康问题中的一个，比如先天性心脏病、免疫缺陷和白血病。而今，得益于医学的进步（如抗生素、心脏瓣膜置换手术等），大多数唐氏患者能够活到60多岁；但是，躯体健康的治疗效果远远地超过了治疗智商、语言、学习能力和记忆等智能缺陷。

芝加哥的非营利组织“研究唐氏综合征”（Research Down Syndrome）的遗传学和细胞生物学家Robert Schoen 表示，Spock时代以来治疗唐氏最戏剧性的变化，不在于医疗，而在于社会。现在，除了最基本的治疗，唐氏患者已经获得一些基本权利，例如，上学、工作和不受虐待和歧视。Schoen认为：“除了接受和包容，现在这一代的唐氏患者正在寻找更进一步的改善。”

这一声明对于Elaine Chaisson而言的确如此，她是马萨诸塞州22岁的唐氏患者Brian的母亲。Brian是盲人，也是第一个进入当地公立高中的具有严重智能和身体残疾的青少年。Chaisson说，对于有社交障碍的Brian来说，向他人求助是非常辛苦的。“其他的学生总是想着欺负他。”她说道，“但是他总能应付自如。”

当Chaisson夫妇听说Skotko的唐氏专科门诊正开展相关的临床试验，他们便踊跃地报名入组。Brian进入了2项临床试验中规模较小的那个，是24个患者中的一员，受试药物是一种被称为ELND005的化合物（又称scyllo-inositol，是一种从椰树等植物中提取的糖醇）。该药物原用于治疗阿尔茨海默病。在动物实验和细胞实验中，研究者发现ELND005能够打破沉积于阿尔茨海默征患者脑部的β淀粉样斑块。都柏林的一家生物科技公司（Elan）的进一步研究发现，该药物能够降低肌醇（myo-inositol，一种与斑块形成和认知障碍相关的化合物）的水平。

唐氏患者脑部的肌醇显著升高，特别在大脑的海马部位（该部位对记忆和学习至关重要）。几乎75%的40多岁的唐氏患者脑部都会出现类似阿尔茨海默病的斑块，并出现痴呆症状，这很可能与过多的淀粉样前蛋白基因产物有关（该基因位于第21号染色体）。尽管ELND005不能逆转典型唐氏综合征的智力发育障碍，但是Elan公司认为，此药物能够通过减少肌醇的产生而促进神经元更有效地沟通并阻止粘性斑块的形成。

目前的研究只能测试药物对Brian的学习、记忆和语言能力的短期效果，但是Chaisson夫妇却期望这个药物能够帮助他们的儿子避免将来会发生的痴呆。目前，尽管Chaisson仍然纠结于试验的某些问题，比如抽血，但是最终还是他儿子自己选择了入组。Chaisson说，“Brian知道自己有病，并且非常希望去除这些疾病”。

Skotko期望这些受试药物能够在去除Brian的某些认知障碍上发挥实质性的作用。然而，他承认对这些临床试验有着五味杂陈的心情。他从自己妹妹和其他数以百计的唐氏患者的身上获知：目前，大多数的患者能够快乐地生活，接受他们自己的样子和状态。他说：“唐氏患者能够在学校和工作中获得成功，并且对自己的生活很满意。”

知情同意

Mary Ellen McDonough的办公室墙上装饰着一组活泼生动的快照。每一张笑脸都是典型的唐氏面容（杏仁状的眼睛、扁平的鼻子、小耳朵和略伸出的舌头）。其中一张照片里，一个年轻男孩坐在MRI扫描床上，冲着镜头竖起了表示庆祝的大拇指。McDonough是Skotko负责的临床试验的协调员，她介绍说照片里是在患者刚做完脑部扫描时拍摄的（这是Elan临床试验强制的基线检查）；该患者有幽闭恐惧症，对于进入MRI机器中充满了焦虑，因此他被注射了镇静剂。

安抚患者仅仅是 McDonough面临的众多挑战之一。当她意识到阅读长达21页、双倍行距的、具有法律效力的知情同意文件对于唐氏患者是不可能完成的时，她设计出了一个简化的带有插图的版本。这个版本是这样的：在一个药盒的图片下面有一行说明“一个名为Elan的公司发明了一种新药”，“我们想知道这个药物的效果如何，我们需要知道人体对这个药物的反应”。在其中一页中有“拇指朝上”和“拇指朝下”两个图标，分别代表了“同意”和“不同意”两个选项。

尽管知情同意书中提到了可能出现头晕、头痛、嗜睡和肌肉疼痛等副作用，McDonough说她会避免与患者本人过多地谈论受试者风险，因为唐氏患者很容易受惊吓并且受到这些问题的困扰。取而代之，她与患者的监护人和父母深入地讨论药物潜在的副作用，因为在大多数的情况下，入组也需要获得他们的知情同意。因为药物临床试验要求患者付出大量的时间，并承担相应的义务（例如，Elan试验要求每周至少随访一次，并持续10周时间），研究者需要受试者及其家庭成员的“理解和信任”。因为 Chaisson一家人害怕阿尔茨海默病的发生，因此他们对Elan试验特别感兴趣，但是Brian的母亲仍希望她的儿子能够参加另一个更大的临床试验，这个Ⅱ期临床试验将在几个月后开始。它由瑞士的罗氏制药企业资助，将在全球入组180名青年及青少年患者，其中包括Skotko诊所的33名患者。

这个受试药物名为 RG1662，它试图治疗唐氏患者的记忆缺失；这种缺陷来自于大脑兴奋性和抑制性活动的失衡。2000年初，神经学家William Mobley和几位其他研究者发现唐氏小鼠的大脑活动表现为过度地抑制。这种抑制性活动似乎妨碍了小鼠的学习能力。斯坦福的神经学家Craig Garner把这种现象类比为“踩着刹车在开车”。这个问题在处理和储存记忆的海马区似乎特别严重。

Mobley想知道阻断大脑的主要抑制性神经递质“多巴胺”是否能够松开这个刹车。因此，他将木防己苦毒素（picrotoxin，是一种有毒的透明化合物，它能够抑制多巴胺与名为 GABAA的多巴胺受体结合）敷在唐氏小鼠的海马活体切片上，发现这个化合物能够中和组织中的电活动。但是木防己苦毒素作为药物却太危险，因为它会引起癫痫发作。Garner也尝试使用更加安全的多巴胺阻滞剂来治疗唐氏小鼠。2007年，他和同事们报道了包括PTZ（一种循环和呼吸兴奋剂）在内的几种药物能够逆转唐氏小鼠的记忆和学习障碍。PTZ曾经运用于治疗记忆障碍，但是出于对其疗效和安全性（PTZ也导致癫痫发作）的考虑，美国食品药品管理局在 1982年将其撤市。

随着这些发现的相继公布，唐氏综合征的研究和治疗基金会（the Down Syndrome Research and Treatment Foundation）的科学顾问委员会主席Michael Harpold决定将这些科研成果转化为安全的治疗方案。唐氏综合征的研究和治疗基金会资助了许多相关的实验室工作。罗氏公司和其他公司已经研制了针对多巴胺活动的药物，以期改善一般认知障碍（不仅仅针对唐氏综合征）。利用罗氏公司长期对大脑发育障碍的关注，Harpold说服了该公司去解决这个遗传性疾病。

罗氏公司正在研制一种全新的药物，这个药物的靶点是带有GABAA α5蛋白亚基的受体。2013年2月，该公司在《神经科学杂志》上发表了研究成果：该药能够显著改善唐氏小鼠的认知障碍，并且治疗过程中没有癫痫发生。罗氏公司正在进行该药的Ⅰ期临床试验，并计划在唐氏和非唐氏人群中测试该药物的基本安全性。

受到这些进展的鼓舞，Mobley（目前就职于圣地亚哥的加利福尼亚大学）预测5年内，缓解唐氏患者某些记忆和学习障碍的药物将上市。Harpold 特地说明，罗氏并不是唯一的研制这类（针对唐氏患者抑制性和兴奋性脑活动平衡）药物的制药公司。加利福尼亚的一个公司目前也在入组一个Ⅰ期药物临床试验，受试药物也能影响多巴胺系统，是止咳糖浆的一种成分。

俄亥俄州克利夫兰市的凯斯西储大学的神经学家Alberto Costa也和Mobley一样感到兴奋。但是，Costa对新治疗的态度却非常谨慎；因为他有一个19岁患有唐氏综合征的女儿，拥有接近20年的认知治疗经验。他说，近期唐氏综合征相关研究蓬勃发展，发现了至少11种令人关注的潜在的新药，包括：尼古丁、绿茶提取物和各种各样的神经生长因子。但是，这些药物的有效性和安全性的测试数据需要相对比较长的时间才能获得，这与该疾病的低发病率（1/1000）有关。

Costa 目前也在进行美金刚胺的临床药物试验，该试验用了4年的时间入组了42个唐氏患者；而该药过去则用于减缓阿尔茨海默征患者的认知下降速度。结果显示，与安慰机组比较，美金刚胺组的非文字记忆测试评分提高；但是这个研究规模太小因而不能得出可靠的结论。目前，Costa与巴西圣保罗市的研究者合作，拟为后续的临床试验入组200个青年及青少年唐氏患者。

早期干预

塔夫茨大学的Bianchi 认为，如果目前的临床试验证明这些药物不能在成年的唐氏患者中奏效，那么可能的原因是：成年患者错过了治疗的窗口期。实际上，Costa认为在成年患者中进行的美金刚胺的前期临床试验是“完全失败，没有显示出一点儿益处”，可能因为对于患者来说，开始使用这个药物治疗的时间太晚了。他说，“当重要的脑结构已经消失，让神经元复活或者使已经失调的神经网络恢复正常几乎是不可能的事。”

与正常人的平均水平相比较，成年唐氏患者的脑体积小20%，脑神经元数量减少，细胞间存在异常的联系。除了其他人，Costa、Roger Reeves（马里兰州巴尔地摩市的约翰霍•普金斯大学）和Tarik Haydar（波士顿大学医学院）的研究结果已经表明，唐氏小鼠大脑发育的最早阶段就存在畸变。影响最大的区域包括海马、前额皮质（管理高水平的认知活动，例如统筹）和小脑（协调运动和学习，注意力和语言）。

Reeves的关注领域是小脑。他说，在正常的大脑发育过程中，小脑的一群神经干细胞“在出生后的第一天不得不疯狂地分裂生长”。在他主持的唐氏小鼠研究中，这些神经干细胞似乎错过了分裂生长的发令枪，从此唐氏小鼠的小脑再也无法达到正常的大小和功能。

去年，Reeves决定使用音猬因子放大小脑的“发令”信号。音猬因子（Sonic hedgehog）是一种强力的生长因子，它能够覆盖到发育的许多方面；例如，我们拥有匀称的身体和明显的手指和脚趾是音猬因子的功劳。Reeves团队在《科学•转化医学》报道：在唐氏小鼠出生的当天，Reeves在它们的小脑细胞中注射生长因子，吃惊地发现仅单次注射就能够使唐氏小鼠以正常的速度恢复脑体积。当这些唐氏小鼠成年后，某些学习缺陷较未治疗组减轻。

Reeves说，出生时的 “药物单剂量注射”能够纠正大脑发育缺陷中的一个方面，这是一个“非常令人满意的可喜的结果”。尽管Mobley认为该研究中唐氏小鼠的行为和生理机能仅获得“轻微的”改善，但是他认为：“我敢打赌，在唐氏综合征中，音猬因子信号通路真的很重要。”他还补充说道：“出生时或者胎儿期生长因子的细微调整都可能对大脑的发育带来深远的影响。”

但是，在小鼠实验和治疗唐氏胎儿中间还有一大段路要走，伍斯特市的马萨诸塞医学院的细胞生物专家Jeanne Lawrence说道，“你会因为一个小鼠实验的结果，而将这个药物用在你的孩子或者胎儿身上么？”Reeves也承认，“如果我因此而贸然向食品药品管理局申请在一些唐氏婴儿中使用音猬因子，他们很可能会马上逮捕我。”他说，他下一步打算研究人类21三体的神经干细胞生长抑制的机制，“如果我们能够将多余的染色体的细胞功能关闭，那么这将是一个非常棒的实验。”

关闭遗传开关

在巴尔地摩市北部数百英里外，Lawrence正在进行相关的实验。去年夏天，她和她的团队在《自然》杂志中公开了一项“沉默”多余的21号染色体的新技术（《康复•生命新知》杂志也报道过该项研究），这经常被媒体宣传为“‘治愈’手段即将到来”。

Lawrence之前接受的是遗传咨询师的培训；但是，在实验室做助教时，她迷上了染色体。她的唐氏治疗方案包括：向21号染色体中的一条注射XIST基因。通常来说，XIST基因位于X染色体上并且负责关闭女性2条X染色体中的一条，因为无论男女均只能与一条X染色体和睦相处。Lawrence说，XIST基因编码一条长链 RNA，这条RNA像是给多余的那条染色体盖上了裹尸布，触发蛋白翻译，这些蛋白会阻止一切基因的转录。

在唐氏患者来源的多能人类干细胞的体外实验中，Lawrence使用靶向针对特定DNA序列的蛋白作为载体将XIST基因安放在其中一条21号染色体上。XIST关闭了这条染色体的功能。Jun Jiang是Lawrence的同事，她负责在有盖培养皿中诱导唐氏综合征患者的干细胞分化为神经元；她说，这些“被沉默”的细胞能够正常发育。一般来说，在体外，唐氏综合征患者的干细胞要么几乎不能被诱导为神经元（培养皿如同月球表面般空空如也）；要么充满了不健康的胶质细胞。但是，Jiang却在她的培养皿中观察到了许多生长茂盛的神经“花结”（这些花结是最终将转化为神经元的干细胞的早期聚集表现），她说，这些花结“像花儿一样美丽”。

Lawrence说， XIST策略已经成为了研究人类唐氏综合征发病机理的有力工具。例如，科学家可以选择性地关闭某些细胞的21号染色体，这将给药物检测提供控制的模型，这些药物包括“音猬因子的调节剂”（能够改善神经干细胞的功能和分化）。长远地来看，Lawrence的团队计划从唐氏小鼠中分离神经干细胞，并注射 XIST基因，将转基因的细胞移植回小鼠的大脑海马区，观察这些细胞是否能够增殖并恢复小鼠的学习和记忆功能。她的实验室也将尝试直接将XIST基因转入小鼠大脑海马区的多种策略，以检验在活体内基因注射是否能够纠正胎鼠的大脑发育和功能。

Lawrence和 Reeves都认为，用XIST治疗人类唐氏综合征还需要走很长的路（无论是胎儿期还是成人期）。除了相当多的技术上的障碍，要进行一项强大的基因治疗还需要面对很多伦理问题，特别是这个治疗可能会应用于胎儿。Reeves说：“我还不清楚该怎样将这项研究成果转化为人类可使用的技术。”

但是，即使有这种不确定性，Skotko在麻省总医院的唐氏综合征项目办公室还是接到很多唐氏患者家人打来的电话，他们表示愿意让患者加入XIST基因治疗的临床试验。McDonough说，去年夏天Lawrence的研究成果首次发表后，“我们就多了许多解释工作。”

Mary Beth Rattey是马萨诸塞州汤森市的一个饭店经理，她回忆道，当她在驾驶途中听到这项研究成果的广播，“我激动地哭了，因此不得不把车停到路边。”她、她的丈夫Ray和他们的19岁女儿（唐氏患者）Genevieve总是定期地参加Lawrence的人类遗传学课程，与医学生讨论这个疾病，因此，在发表前她已经听说过这项研究。Rattey说，即使她明白这项研究可能并不能给Genevieve带来好处，但是想到该项治疗在将来可能会帮助到其他唐氏家庭，这无疑是一个“不可思议的新闻”，“我不认为我错过了一艘大船，我们的生活很棒；但是，这是第一次我感到他们有事可做了。”

（作者：马驰、费正弦)

参考文献：Science 2014;343:964-967