近年来，在阻 断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4，CTLA4)和程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)等免疫反应检查点的免疫疗法方面，人体研究等取得了可喜的进展。同时针对CTLA4和PD-1的单克隆抗体已进入临床或在临床试验方面取得 了突破性的成果。这些成果体现了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的分子靶向治疗的重要性。

除 此之外，信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等免疫检查点，在肿瘤相关性免疫细胞和肿瘤细胞的信号转导中具有重要作用，在抗肿瘤免疫治疗也可能具有同样的潜在作用。在肿瘤细胞 中，STAT3促进肿瘤细胞生长、扩增、侵袭和免疫抑制。在肿瘤微环境中，T细胞等免疫细胞的STAT3持续呈活化状态。同时，在包括肿瘤等许多疾病 中，CD4+调节性T（Treg）细胞可以诱导外周耐受和抑制CD8+T细胞的功能。因此，T细胞中STAT3活化可以促进肿瘤相关性CD4+Treg细胞的扩增。

美国加州希望城国家医学中心贝克曼研究所的Herrmann A等的一项研究表明，特异性结合CTLA4的适配体（aptamer，apt）——CTLA4apt，在与靶向沉默STAT3的siRNA共价融合后（CTLA4apt-STAT3 siRNA），具有多种抑制肿瘤的效果。

肿瘤微环境中CD8+T细胞的CTLA4表达上调。研究发现，所给予的CTLA4apt-STAT3 siRNA能够内化至肿瘤相关的CD8+T细胞内并沉默其STAT3；局部和全身给予CTLA4apt-STAT3 siRNA都能够显著减少肿瘤相关的Treg细胞；此外，CTLA4apt-STAT3 siRNA在多个小鼠肿瘤模型中都具有抑制肿瘤生长和转移的作用。

重要的是，研究人员在血液系统恶性肿瘤患者的T细胞中也观察到CTLA4表达。研究人员将人类T细胞淋巴瘤移植至免疫缺陷小鼠，然后给予CTLA4apt-STAT3 siRNA治疗。结果发现，这种治疗方法促进了肿瘤细胞凋亡并抑制了肿瘤生长。

这些数据表明，通过CTLA4apt递呈siRNA来沉默靶向基因的肿瘤治疗策略，可以引起肿瘤相关性T细胞和肿瘤细胞的基因沉默，并抑制肿瘤的生长和转移。笔者认为，这很有可能成为肿瘤治疗的新希望。（作者：赵永刚)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2014;124:2977-2987