近期，5家生物制药公司将联合采用一种非同寻常的方式开展肺癌药物的临床试验——肺
癌治疗母方案（The Lung Cancer Master
Protocol）采用生物标志物导向（biomarker-driven），同时测试多种新型药物。“治疗母方案”理念旨在使临床试验基础设施紧跟现代
化的步伐，为候选药物建立一种具有协同效应的测试模型，以达到节约时间和成本的目的。“治疗母方案”首先将运
用到肺鳞状细胞癌的临床试验，来自安进、阿斯利康、基因泰克、医学免疫和辉瑞这5家公司的新药将通过“治疗母方案”进行临床试验（表1）。美国纽黑文市耶
鲁大学医学院的Roy
Herbst是“治疗母方案”项目指导委员会的联合主席，他曾向外宣布，临床试验于2014年3月启动。2013年11月7日，布鲁金斯学会在华盛顿特区
召开了临床癌症研究会议，癌症研究之友（Friends of Cancer Research)率先发布了“治疗母方案”的详细计划。
美国食品药品管
理局（Food and Drug Administration，FDA）的特派员Margaret
Hamburg认为，“治疗母方案”是一项“非常令人振奋的进步，它将使制药公司和患者同时受益”，“它极大地提高了找到更多更好治疗方法的几率”。加利
福尼亚戴维斯大学的肿瘤学专家David
Gandara认为，尽管数年前的一份概念文件奠定了“治疗母方案”项目的基础，该项目实际的起源却是2012年初的一场集思广益的讨论会；这个讨论会的
成员后来也成为了“治疗母方案”项目指导委员会的成员，负责起草该项目的详细条款。Gandara说道：我们认定必须改进目前经典的药物研发模式，因为经
典模式平均要花费7.5年的时间来完成一项试验并且这些试验的失败率极高。
利用生物学标记导向来筛选患者的其他临床试验目前已经付诸实施，例如：治疗乳腺癌的I-SPY2试验和治疗非小细胞肺癌的BATTLE-2试验。但是，“治疗母方案”的先进性在于该项目旨在建立一个能够通用于其他类型肿瘤和疾病的基础设施。它也能够允许II期临床试验中被证实有效的药物直接进入III期临床试验，而在I-SPY2的临床试验设计中，试验药物最多只能完成II期临床试验。FDA的药品评价与研究中心主任Janet Woodcock说：“我们希望‘治疗母方案’能够成为一种规范模式。”
“治
疗母方案”规定，患者首先要进行集中的基因型检测（可能采用新一代测序技术）。那些证实是鳞状细胞癌的患者将被入选到某项临床试验多组中的一组。每个患者
都被分配到一个特定的研究组中，其肿瘤突变型与特定药物假设机制相匹配；在这个研究组中，患者被随机分为试验药物亚组和标准治疗亚组。
每个研究组都是独立运作的，并且以总生存率作为主要终点。中期的无进展生存率将用于决定某个试验药物是否可以从II期临床进入III期临床。
“治疗母方案”的核心创新在于，它能够使多种药物在多个研究组中同时进行，这些研究组同属于一个持续进行的临床试验。另一个创新是，与单项测试相比，利用新一代测序技术检测患者DNA能够提供更多的诊断信息。抛弃了用伴随诊断测试某种特定的药物的做法，这是一个大胆的创新。
在这一“治疗母方案”项目中，5种
不同的药物将针对不同的突变类型进行测试。使用公共的筛选平台意味着可以鉴定并积累携带罕见突变型的患者。如果某个药物仅仅在小部分患者中被证实有效，那
么这一筛选标准可以证明这种突变型并不是这个药物的靶点。入选到某一特定研究组的患者，不仅仅是那些携带某种合适的生物学标记的病人，那些没有携带特定生
物学标记的患者同样可以入选。事实上，研究者拟以60/40的比例入选患者，保证大多数的入选患者携带某种适合的特定突变型以针对靶向治疗的需要。
美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的Jeff Abrams认为：“这是一个分子表达谱的时代，我们正全速进入这个时代。我们期待患者能够获得这些药物的治疗，我们将通过这些临床试验帮助某些大团体。”“大团体”暗指那些由NCI和SWOG（北美最大的癌症临床试验合作组织之一）监管的正规的癌症临床试验网络。想要注册的晚期肺鳞状细胞癌患者可以就近找到遍布北美的300多个临床中心，按照统一标准进行随访；通过这种方式，患者更容易接触到多种正在接受评估的试验性治疗。
休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的Vali Papademitrakopoulou是“治疗母方案”项目的另一个联合主席，她认为：“由于治疗母方案是以生物标记为驱动的，因此，所有的患者都是符合试验条件的，任何一个患者资源都不应该被浪费。”对于某种进行临床试验的药物来说，它必须遵照如下契约：这个药物拥有合适的可检测的生物学标志物。在治疗母方案里每一个治疗组都独立于另一个治疗组，但是每一个治疗组都在累积合适的病例数，都是晚期癌症患者，这意味着试验性治疗是“二线治疗”。
Papademitrakopoulou说：“根据‘治疗母方案’的要求，第一个肺鳞状细胞癌临床试验拟在1年内录入500～1000名患者，将他们分配到4～6个同时开启的研究组中。”随着试验的进行，我们可能设置新的药物组合，而测试药物中被认为不能符合治疗终点的将被放弃。纽黑文市耶鲁癌症中心的Roy Herbst也是这一项目的联合主席之一，他认为：“治疗母方案中的任何一个研究组都是完全独立的，因此，我们不必比较不同公司生产的药物。”取而代之的是，每一个候选药物都与同一个标准治疗组相比较。即便如此，他补充道：“我们将拥有最庞大的数据库来寻找驱使肺癌发展的主要抗原。”
Herbst认为：在过去的数年里，“治疗母方案”项目的指导委员会致力于将该项目从理论升华到实践；因此他们必须在II期临床试验中对“那些已经存在的药物” 进行选择。西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的Mary Redman说：“一旦进入该项目，每一种治疗方案必须在3个月里进行以‘无复发生存率’为基础的评估。在III期临床试验中，主要结局将转移到总生存率（大于中位数8个月），并且期望每个研究组的入组患者例数达到300人次。”
Herbst也说道：“在指导委员会最终确认这5个受试药物之前，曾考虑过其他候选药物而联系相应的研发公司。但是，在这些前景良好的治疗药物中，研发PD-1单克隆抗体抑制剂的公司没有一家愿意参加；部分原因可能是其中的某些药物很快就能获得FDA的批准上市，这相比于参加一个新方案的评估，显然更具有诱惑。而且参加新方案评估，对于上市而言，或许是一种风险。”
“治疗母方案”项目的精髓在于“治疗的选择性”，这一精髓预示着落实这个想法才是我们即将要面临的挑战。并不是所有的候选药物都适用于这一模型，也并不是所有的制药公司都愿意参与到这样一个复杂的、需要多方合作的事业中来。FDA的Woodcock说道，“我们从未开展过此类项目，因此这项目开展起来并不容易，甚至可以说很难；但是，这个项目的开展需要先行者，因为在伦理的高度上我们需要尝试，毕竟这个项目可能给患者带来最大的希望。”
（作者：刘荣军、费正弦)
参考文献：Nature Biotechnology 2014;32: 116-118