免疫系统在肥胖和胰岛素抵抗中起着重要的作用。德累斯顿大学的研究人员解开了共刺激分子CD40及其配体肿瘤坏死因子受体相关因子在饮食诱导肥胖（DIO）中的信号转导作用。CD40/CD40配体(CD40L)作为T细胞活化的共刺激信号之一，在Graves病（Graves diease，GD)和1型糖尿病的发生、发展中起重要作用。目前研究认为， CD40基因是GD的一个新的易感基因，CD40基因5’非翻译区C/T多态性与GD有关，CC基因型倾向发病；糖尿病患者 CD40L、游离CD40L水平与糖化血红蛋白A1c、晚期糖基化终末产物的浓度正相关，提示CD40L有可能作为病情发展变化的一项监测指标，并可能参与糖尿病炎性血管并发症的发生和发展。

虽然与野生型小鼠相比并未表现出体重的增加，雄性小鼠CD40-/-肥胖显示出更为严重的胰岛素抵抗。这种恶化与过量脂肪组织炎症相关，表现为CD8+T细胞和M1型巨噬细胞积累增加。含有缺乏CD40-TRAF2/3/5信号转导的MHCII+细胞的小鼠表现出与DIO小鼠CD40-/-类似的表型。相反，含有缺乏CD40-TRAF6 信号传导的MHCII +细胞的小鼠则没有表现出胰岛素抵抗，并显示出肥胖炎症和DIO脂肪肝的减少。

肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor–associated factor 6， TRAF6），是肿瘤坏死因子受体相关因子家族的成员之一，最初发现于白介素1（IL-1）及CD40信号传导途径。作为泛素连接酶，TRAF6可以对其底物进行Lys63连接的多聚泛素化修饰，进而促进其底物激酶如TAK1和PKB (Akt) 的活性。

为了证明CD40-TRAF6作为肥胖抑制靶点的潜力，研究人员给予设计的DIO小鼠可以降低CD40-TRAF6的相互作用的小分子抑制剂。结果发现，该化合物可提高胰岛素的敏感性、减少炎症、降低脂肪肝。

该项研究表明 MHCII+细胞中的CD40-TRAF2/3/5的信号转导通路能抵抗肥胖相关的炎症以及代谢类并发症，而MHCII+细胞中的CD40-TRAF6相 互作用则加重这些并发症。利用该项试验中的抑制剂，可移植CD40-TRAF6信号，为治疗肥胖相关的胰岛素抵抗提供了可能。（作者：李秋实)

参考文献：Proceedings of the National Academy of Science 2014;111:2686-2691