2011年德国产志贺毒素大肠杆菌疫情观察

2011年5月，德国北部地区爆发了有记载以来世界最大规模的产志贺毒素大肠杆菌（STEC）感染。疫情爆发始于5月初，以溶血性-尿毒综合征（HUS）病例数的迅速增长为标志。在5月第一周，德国HUS病例的平均报告率为0〜1，5月9日即增至7，疫情于5月21日达到高峰——每天报告63例HUS。2011年5月26日，德国发布了全国范围的疫情通报。一周内，报告的HUS病例已增至470人。疫后统计，仅汉堡的医院就有3496例感染STEC的患者，其中852人发展为HUS，在德国以外的欧洲地区也发现了76名患者。德国国家疾病控制中心罗伯特－科赫研究所7月26日宣布，感染STEC的最后一位患者出现在三周前，计入病情潜伏期、诊断期以及病源调查所需时间之后，可以肯定地认为该病菌已不再具备传染性，表明这场在德国持续了月余的疫情已经结束。这场疫情最终导致德国范围内50人死亡。大多数患者都集中在德国北部（主要是汉堡，北下萨克森，梅克伦堡–西波美拉尼亚和石勒苏益格-荷尔斯泰因）或具有上述地区旅行史。

罪魁祸首

大肠杆菌，学名叫肠埃希氏菌(E.coli)，是埃希氏（Escherich）在1885年发现的。在相当长时期内，大肠杆菌一直被认为是人体正常肠道菌群的组成部分，是非致病菌。直到20世纪中叶，医学界才认识到一些特殊血清型的大肠杆菌对人和动物有致病性，尤其对婴幼儿，会引起严重腹泻和败血症。这次大闹德国的STEC属于一种相当罕见的血清型——STEC O104：H4，它攻击人的微血管、肾脏和大脑，且对很多抗生素具有抗药性。

STEC感染本来是罕见病，欧盟24国在2006年〜2009年之间， STEC的感染每年只造成两到六人死亡。此病临床表现多样，严重程度不一，从轻微的腹部不适、腹泻直到出血性结肠炎、血栓性微血管病（TMA）皆有可能。HUS是TMA的其中一种表现，一般见于学龄前儿童，德国每年患病人数不到60人，死亡率不到5%。而此次疫情87%为20岁以上患者，女性占大多数（HUS 68%），严重程度也大大超过以往。

疫情爆发后不久，相关机构就迅速发布了致病菌基因组测序结果：它同时拥有典型STEC和凝聚性大肠杆菌的基因座，因而既能产生2型志贺毒素，同时还能粘附于上皮细胞，分离出的菌株还具有表达广谱β-内酰胺酶的表型。尤其令人吃惊的是病菌包含鼠疫菌的一种基因，它产生的毒素对肠细胞的损害非常严重。STEC O104：H4感染通常有三阶段症状。刚住院时，多数患者有带血腹泻，小部分患者有水样腹泻，一些患者没有排便异常，但却表现出了TMA的临床和实验室指征。三分之一的患者TMA指征（溶血指标异常、血小板减少症和肾功能不全）会在3天〜5天内不断变化。3天〜10天后，到达病情的第三阶段，多数TMA患者即使临床和实验室指标改善，仍会出现神经系统症状，包括轻度定向障碍，定性、定量意识障碍，复视，语言障碍，反射亢进，反射抑制失用和反复癫痫发作，甚至需要进行插管和机械通气，许多患者出院后不得不重新入院。非但如此，多数患者还表现出了精神症状，如焦虑症和抑郁发作。尽管患者临床表现很明显，常规神经影像检查却提示无或轻度异常。而以往病例中很少出现这些神经系统症状，或程度轻微。危及患者生命的主要并发症为HUS，常出现在腹泻症状后5天〜7天，发生率约为25%〜30%，其中有三分之一的患者丧失肾功能，必须接受透析治疗。

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医疗举措

疫情十万火急，医生护士们取消休假并加班工作了数千小时，超负荷的工作强度使他们筋疲力尽。医生们从未见过如此厉害的大肠杆菌，一时束手无策，更让他们头疼的是，病原体迟迟查不出来，这使得人们无法采取有效措施进行预防，HUS患者数量每小时都在增加。

此次疫情中，不管是治疗过程还是治疗策略的开放性都是空前的。因为患者的病情严重且进展快速，所以只能先顾及治疗需求，来不及进行冷静的临床分析。STEC O104：H4的抗药性和严重的肾损害使血浆置换治疗（TPE）成为主流疗法，而被引用次数最多的支持这种疗法的论文中也只是谨慎地声明：TPE“有望”治愈感染者。因为在早期阶段缺乏确切循证依据且没有替代方案，所以，即使这些论文还远不能称得上是A级证据，TPE还是被作为主要的治疗手段。5月25日《新英格兰医学杂志》发表治疗报告称，eculizumab，一种被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的抑制补体级联反应的单克隆抗体，治愈了三个伴发严重神经系统症状的HUS患儿。在文章出版的当天就有第一批医院开展了用eculizumab治疗严重HUS成人患者的尝试。

德国肾脏病学会快速反应，启动了在线注册。德语版注册站点在5月27日上线，数据库的英文版本也随后完备并允许其他欧洲国家注册HUS患者。为了分享和传播治疗资源的有关资料，学会为其成员建立了定期电话会议和网络信息中心，使类似疾病的快速协调反应成为可能。学会统筹发布了TPE治疗方案，制定方案以指导医生选择适合的患者接受eculizumab治疗，并在收集到学会内外的同行的反馈后，对网上的文件进行了修订和更新。罗伯特-科赫研究所发布问卷搜索疫源。学会的热线电话——在数周内为全国唯一一部——被忧心如焚的医生和市民拨打，咨询范围涵盖从TPE的细节问题直到个人卫生，这部电话起到了安抚恐惧、稳定人心的重要作用。尤其是在公布了感染源——带菌豆芽之后，热线几乎被打爆了。该热线还被用来收集近50个医疗中心里HUS的病人的反馈，对一线医师的信息交流也起到了很大的作用。

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灾后回顾

任务还没有结束。对于经历了这一惨痛事件的患者，需要长期随访评估其躯体、精神方面的后遗症以及他们肾脏、神经系统疾病的潜在长期风险。对收集到的数据、血样和图像，还需要进一步的科学研究。

德国的危机处理方式受到多方批评。5月底，汉堡医学实验室进行细菌培养的化验结果初步证实，病菌可能来自西班牙生产的黄瓜。但到了5月31日，汉堡卫生当局宣布，病源并不是西班牙的黄瓜。6月5日，德国下萨克森州农业部官员宣称，该州农场生产的豆芽被初步认定为病源。6月6日，农业部又收回了前一天的说法，否认豆芽是病源。6月10日上午，罗伯特-科赫研究所所长布格尔在一场新闻发布会上宣布锁定疫情“元凶”为芽苗菜，数小时后，在北威州一户人家的垃圾桶内，食品检疫专项调查人员发现一袋产自北下萨克森比嫩比特尔农场的豆芽，在这袋豆芽中检测出O104∶H4型大肠杆菌。就此，“元凶”精确至芽苗菜中的豆芽。正当德国上下为查明疫情源头而松一口气之时，媒体又爆出，这次疫情只是“基地”和塔利班等恐怖组织“农业生物恐怖主义”袭击的一次预演，引起了新一轮恐慌。官方机构频频错误发布病源信息，各种小道消息充斥报端，不但民众无所适从，还造成了其他严重的后果。超市新鲜蔬菜柜台前门庭冷落，无人问津，菜农不得不亲手毁掉自己生产的蔬菜。西班牙黄瓜“冤案”使西班牙蔬果业遭受了每周2亿欧元的重大损失。

德国此次疫情的国家应急管理体系也遭人诟病。疫情爆发后，大医院处于“各自为战”的局面，患者集中地区的医院人满为患，透析床位供不应求，而有的医院却门可罗雀，资源闲置。没有一个专门的国家机构来协调血浆供应和透析病床等医疗资源。信息交流渠道十分有限，没有官方设立的权威机构发布研究进展，制定诊疗规范，而是由学会牵头，建立起电话会议体系和网络交流中心，来摸索和分享治疗经验。种种情况都凸显了德国国家医疗管理体制的弊端。

突发疫情对一个国家医疗卫生机构的考验是无情和严峻的。虽然这次疫情没有波及中国，但无疑也对中国的食品安全提示了不少有益信息：如何构筑更为完善的食品安全监控体系；如何预防和处理突发性大型食品安全事件；如何提升医疗卫生机构的应急反应能力；如何建立有力有效的医疗资源统筹协调制度等等。所有这些启示都是很有价值的。

（作者：程明审校：方笋）

参考文献：《Nephrology Dialysis Transplantation》2011;26:2723-2726