抗生素耐药是全球性的问题。尽管细菌可以通过简单的突变来获得耐药性，但越来越多的证据表明细菌获得耐药性的主要方式是更高水平的多点突变，这样，在整个基因组水平研究细菌的突变情况就显得尤为重要。如果某种抗生素浓度可杀灭和抑制某一细菌种群的大部分细菌，而对于某些突变体浓度又足够低，这便形成了对于这一细菌群体的突变选择窗（mutant-selection window）。

    哈佛大学医学院的研究者开发出一种名为“morbidostat”的设备，该设备脱胎于细胞培养的连续流动培养系统，能够动态调整抗生素的种类和浓度，使细菌群落处于恒定的抑制状态。凭借该设备研究人员获得了大肠杆菌在抗生素治疗过程中获得耐药性的动态变化数据。通过监测细菌生长并调整药物浓度以提供一种恒定选择压力，研究人员可实时监测细菌种群内药物抗性的基因组演变。

    研究人员首先测出了最初对药物敏感的大肠杆菌MG1655的全基因组序列，使其分别暴露于三种抗生素：氯霉素、强力霉素和甲氧苄啶之下。经过25天的药物使用过程，在分离出的这种细菌的全基因组序列中，他们鉴别出新药物抗性变异，同时观察到抗药性演化过程中的变异顺序和途径。经过25天的培养，氯霉素、强力霉素和甲氧苄啶对于MG1655的半数有效量分别上升了870倍、10 倍和1680倍。细菌对于氯霉素、强力霉素的耐药性呈现平缓上升的趋势，且耐药性的产生不仅限于暴露的药物，例如暴露于氯霉素的细菌同样产生对强力霉素的耐药性。同样暴露水平导致同样水平的耐药性，但突变位点却不固定。而对于甲氧苄啶则呈现台阶状的现象，这表明细菌对于甲氧苄啶的耐药性似乎来源于罕见突变：细菌种群维持一定的水平，直到罕见突变出现完成种群进化。甲氧苄啶表现为固定位置的突变，这与前两种抗生素有所不同。（编译：李秋实）

参考文献：《Nature Genetics》2011;44:101-105