肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种全身性的破坏性神经退行性疾病，又称为“运动神经细胞病”，主要症状是运动神经坏死和肌肉萎缩，可以致命。著名物理学家史蒂芬•威廉•霍金就是ALS患者。
ALS累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），或下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）。多于30岁〜50岁发病，以上肢周围性瘫痪，下肢中枢性瘫痪，上下运动神经元混合性、对称性损害为特点。表现为受累部位肌肉萎缩，通常以手肌无力、萎缩（爪形手）为首发症状，逐步蔓延到对侧。缓慢起病，呈进行性发展，多无感觉障碍。身体如同被逐渐冻住一样，俗称“渐冻人”。ALS自然病程平均约3年左右，进展快者发病1年内死亡，病程进展慢者可持续10年左右。
ALS的治疗尚无好办法，因此寻找其致病因素、尽量预防发病就显得尤为重要。值得注意的是，5%〜10%的ALS患者有遗传性，称为家族性肌萎缩性侧索硬化。遗传方式可以是常染色体显性或隐性，其中成年型属常染色体显性遗传，青年型为常染色体显性或隐性遗传。目前基因研究已确定常染色体显性遗传型与铜/锌超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）基因突变有关，突变基因定位于21号染色体长臂(21q22.1〜22.2)，常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q35，但这些基因突变患者仅占ALS的20%，其他的ALS致病基因尚待确定。
有研究者发现，朊病毒（朊病毒是一种强感染性蛋白，能诱发疯牛病以及人类克雅氏病）的两个相关RNA结合蛋白（TDP-43和FUS）基因突变，可能导致一定形式的ALS。至少有213种人类蛋白质可能携带RNA的识别图案，包括FUS和TDP-43，更多的结合蛋白的基因突变会提高ALS发生的可能性。蛋白质会在ALS患者的大脑以及脊髓中凝集成不溶性块状物。在某些ALS患者中，这些凝集体就是FUS，而在其他ALS患者体内的则是TDP-43。FUS和TDP-43都是RNA结合蛋白，它们具有相似的特征，都包含一个区域，这个区域与酵母内的朊病毒的蛋白结构非常相似，能使许多蛋白形成。
美国宾夕法尼亚大学医学院生物与细胞学系的Julien Couthouis等对这些蛋白质进行了系统性的调查，试图寻找出更多与FUS和TDP-43有着类似朊蛋白结构域的候选ALS致病基因。结果发现，TAF15非常可疑，因为TAF15广泛存在于ALS患者中，而在健康对照组中则未发现。在体外对脊髓原代细胞进行培养时，与野生型相比，与疾病相关的变异TAF15发生聚集，导致了细胞病灶的形成，这和TDP-43和FUS非常相似。尸检脊髓组织的免疫组化显示，TAF15在ALS患者的运动神经元部位聚集。由此证实，TAF15也是ALS的致病基因。
研究者建议，在基因筛选预测ALS的研究中，应多关注容易聚集的RAN结合蛋白，这些基因可能广泛作用于ALS的发病过程，再加上可能有朊蛋白结构域的特点，将有望提高ALS致病基因的预测有效性。（编译：贾玉华)
参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2011,108:20881-20890