外显子测序即通过只对某一基因组中的外显子进行测序来研究罕见遗传性疾病。由于该技术在临床上的潜力，被《科学》杂志评为2010年科学进展之一。尽管全基因组扫描的费用正逐年下降，但外显子测序仍然不失为遗传疾病的诊断和研究工具。

    一般说来，一些遗传疾病或突变疾病往往比较罕见，对该疾病的诊断超过了一般医生的经验，使其无法快速地找到治疗办法。医疗界不得不从患者的基因中寻找其中的线索。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）从2008年开始了一项名为“未确诊疾病计划” （Undiagnosed Diseases Program）的项目，启动资金为28万美元。主要手段是通过外显子测序及特定点的单核苷酸多态性 （single-nucleotide polymorphisms，SNP）研究确定疾病及其相关基因所处的位置。现在，该研究组逐步发展到75名医生和科学家，几乎涵盖了NIH所有的研究机构，每年以300例研究的速度进行，研究经费高达每年350万美元。

    外显子检测并不是“无偏”地扫描，首先研究人员筛选出可能受益的患者人群，其次缩减了需要检测的基因数目，使其更容易进入临床。顾名思义，未诊断疾病计划并不是完全的基础研究，它的目的是描述出一类患者的遗传表现及临床观察之间的关系。

    从技术途径来看，该项目更加倾向于临床适用性。并非所有患者都立刻检测外显子组，研究人员首先利用通过寻找已知的遗传标记和已经商业化的手段来检测基因标记，如果他们未能找到可能的基因则开始进行外显子组检测。仅有患者的全外显子信息并没有什么意义，真正有意义的是患者及其家族基因的比较。随着信噪比的增强，真正的信息开始显露出来。

    作为第二代的基因测序技术，外显子组扫描技术正在显露出优势。现在该计划已完成对128个外显子组的测序，并对39个罕见疾病进行了诊断。与全基因组重测序相比，外显子组测序只需针对外显子区域的DNA即可，覆盖度更广、数据准确性更高，更加简便、经济、高效。

    目前许多科学家都利用这一方法找到了致病基因，如美国国家心肺血液研究所就从4名弗里曼谢尔登综合征患者的DNA中准确找出了致病基因变异。他们的研究表明，对于单个基因变异引起的疾病，外显子测序同样可以准确找到致病基因，与全基因组测序无异。研究人员认为，外显子测序也可用于多重基因变异引起的常见病，如糖尿病和癌症的研究中，来揭示该种疾病的致病基因。但与一般多基因变异引起的疾病不同，罕见病即使经过外显子测序，确定了病因及诊断，但并不意味着问题的解决，大部分罕见病目前还没有治愈手段或有效的药物。（编译：李秋实）

参考文献：《Cell》2011;144:635-637