多发性骨髓癌是一种不可治愈的浆细胞恶性肿瘤，其发病机理目前还不明确。来自美国多发性骨髓瘤研究基金会的Michael Chapman等利用新一代测序仪鉴定出一些对疾病很关键的新基因和新机制，为临床治疗提供了新的靶点。

    他们使用全基因组和全外显子组测序的组合，利用Illumina的Genome Analyzer II测序仪对38位多发性骨髓瘤患者的基因组进行了大量的并行测序，并与正常健康个体的基因组数据作了比较。在165000个外显子测序的基础上，分析了大约16500个基因，体细胞突变的数据显示了一些新发现的致癌机理，包括以下基因的突变：参与蛋白质翻译的基因、参与组蛋白甲基化的基因以及参与血液凝固的基因。

    在接近一半的患者中，研究人员发现与RNA加工、蛋白翻译以及为折叠蛋白质反应相关的基因频繁突变。例如，在4位患者中发现了DIS3突变，该基因编码了人外切酶体的一个亚基；在5名患者中发现了FAM46C的突变，该基因参与了蛋白翻译。XBP1和LRRK2突变分别在2位、3位患者中发现。曾有研究发现：XBP1基因突变能引起小鼠的多发性骨髓瘤综合症。LRRK2则是已知的帕金森病致病基因。帕金森病以及其他神经疾病都是由于未折叠蛋白质反应异常所导致的。这也许就能解释为什么波替单抗（一种蛋白酶体抑制剂），在治疗多发性骨髓瘤中具有较其他癌症更加突出的功效。这些研究发现进一步证实：蛋白质翻译水平的调控对多发性骨髓瘤至关重要。

    研究人员还发现NF-kB信号通路中有11个成员发生了变异，这表示NF-kB在多发性骨髓瘤中的作用可能远大于所预计的。此外，在一名患者中发现了BRAF激酶（G469A）的突变；在4%的病患中发现了BRAF的突变（K601N和V600E）。这具有潜在的临床相关性：表明了人们可以在治疗多发性骨髓癌的过程中增加BRAF抑制剂。

    在对参与组蛋白甲基化基因的检测中，他们发现HOXA9是多发性骨髓瘤的致癌基因。参与血液凝固的基因也显示了多发性骨髓瘤相关性，因此该类基因可能会是治疗癌症的潜在靶点。

这些研究表明了对于癌细胞进行大标本采集测序能够在已知的基础上对癌症的发病机制有更深层的了解，并提供更多的治疗选择。（编译：沈颖）

参考文献：《Nature》2011;471:467-472