阿司匹林传奇的历史和人类文明几乎一样悠长。人类很早就发现了柳树类植物的提取物（天然水杨酸）的药用功能。古苏美尔人就已经有用柳树叶子治疗关节炎的记载。古埃及在公元前二千多年以前已经知道干的柳树叶子的止痛功效。古希腊医师希波克拉底在公元前5世纪记录了柳树皮的药效。中国人也很早就发现了柳树的药用价值。据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目、清热解毒、利尿防风之效，外敷可治牙痛。
消失在遗忘之前
埃德温•史密斯是一位在历史上人们知之甚少的人，他1822年生于美国康涅狄格州。家中富有，很小的时候就被送到伦敦、巴黎等地接受教育。他成年的时候，古埃及学已经成为一个类似于像今天分子生物学一类的热门学问，无数流浪汉、骗子旅行家跟随军队的脚步来到埃及胡写乱刻。埃德温•史密斯便成为其中之一，与其他旅行家不同的是，他还称得上是一位学者，甚至达到了专家水平。除此以外，埃德温•史密斯还是个经营的好手，来到埃及以后他很快就找到了发财致富的门道：放贷和倒卖文物。
有一天他的中间人兼房东给他带来两个人，在事前房东便和他说，这两个人不是一般的造假贩子，而是附近有名的大盗。他们的东西应该很有价值，如果事成希望可以得到分成云云。但是大盗却没守规矩，还是造了假，他们为了使纸草更加好看将纸草的边缘切了下来，卖给了史密斯，两卷价格为12英镑。后来他们将边角料又拼在另外的纸草上，所幸被史密斯识破了。
史密斯将这两幅纸草进行了拼接和整理，后来其中的一部便以他的名字命名，即《史密斯外科纸草书》，另外一部卖与德国的教授埃伯斯，称《埃伯斯纸草书（the Ebers papyrus）》。本来史密斯非常珍视这两卷文物，他曾经跟朋友们说他将一直保留这两卷纸草。但后来他的经济遇到了困难，本人暂时失明。他卖出了其中的埃伯斯纸草书。这位埃伯斯教授的人品也实在不怎么样，他将这卷书说成是自己发现的，所以后来被习称为埃伯斯纸草书。
令人惋惜的不仅仅是后来史密斯和代表着医学进步的两卷纸草书的命运。在埃及和苏美尔人的医学著作里充满了人类的智慧，无奈的是，这些实践现在已经完全不可考证，许多词语现在没有对等的翻译，仅有少量的药物还在被人使用，柳树就是其中之一。事实上在公元前后柳树皮已经成为整个文明世界（包括中国）常用的药物之一。不过世界很快就陷入了疯狂和残暴之中。智慧被愚昧和无知所掩盖，不知有多少“妙闻”和医学财富失传了。
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凡有疾病处必有药物
当人们重拾这段智慧时，历史已经翻过了两个千年。1763年，有位叫斯通的学者（Reverend Edward Stone）向英国皇家学会报告了用柳皮粉医治发烧的疗法，指出柳皮还能治疗疟疾。他认为，根据哲学教义，植物的药效应该和它们的生长环境有关；因为柳树通常是长在潮湿的土壤里，而发烧和阴冷潮湿有关。使他这样想的还有当时发现的金鸡纳树皮，斯通认为，金鸡纳树和水柳的生长环境类似，又都有相同的味道，所以它应该能够治疗潮湿。这和中医的类比思路有点类似，但无论是哪种医学如果仅有这种牵强附会，其生命力也不会很长。
在那个不甚开化的年代里，斯通还算得上是一位思想开通的人。与一般的修士和牧师不同，他好奇心甚浓，并以造福英国子民为己任。当他发现柳树皮和金鸡纳树皮相似的苦味之后并没有直接大张旗鼓贩卖假药，也没有立刻哗众取宠当起郎中。相反的，他把树皮砍下来交给一位磨坊主，让他帮助烘烤，隔上一段时间来上一回看看成果。同时还翻阅了许多图书馆里的资料。
图书馆并没有给他满意的答案，自从文明的灿烂随着中世纪的到来被泯灭之后，人们已经淡忘了柳树的药用价值，这种遗忘让人痛心。抛开经典，斯通决定自己搞明白柳树的作用，在研磨了这些树皮之后，斯通将粉末给予穷人施用，后来疗效越发确切，5年中斯通为不下50个人治疗了他们的寒热病。1763年，伦敦皇家学会发表了斯通的《关于柳树皮治疗寒热成功的记述》。后来才弄清楚，柳树皮里的有效成分是一种味苦的黄色结晶体，现在被叫作水杨苷（Salicin）。
分子的进化
在1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria终于成功地从柳树皮里分离提纯出了活性成分水杨苷。这个苦味的提取物的名称是从柳树的拉丁名Salix alba得来的。因为它的酸味，人们通常称它水杨酸（salicylic acid）。后来德国化学家赫尔曼科尔贝（Herman Kolbe）成功实现了它的人工合成。但是水杨酸作为药物并不成功，它有一种极为难吃的味道，而且对胃的刺激很大，许多患者甚至认为用它来治疗比病症本身更难忍受。
当时人们对柳树皮的认识还仅认为是和奎宁一样的药物，但使用多次之后人们发现尽管它能解热，但不能杀掉疟原虫。还是战争添加了催化剂，自从发现美洲以后，欧洲人就改用南美进口的奎宁做止痛退烧药。但是当拿破仑的法国海军败给英国海军之后，欧洲大陆的海外贸易被封锁。法国等欧洲大陆国家不得不重新用利用柳树等易得的止痛药。
医生们不是一点都没有想到改善水杨酸的不良反应，而化学家们却走上了另一条越走越远的道路。当时在英国，最赚钱的生意是煤化学，而煤化学的主业则是提供一系列的染料。一批重要的化学染料在19世纪后半期被合成出来，当英国人在世博会上展出了一系列令人艳羡的产品后，一批德国人按捺不住心中的躁动，准备大干一番了。而回到我们的主角，尽管法国化学家戈哈特(Charles Gerhardt)1853年就合成了不纯的乙酰水杨酸；德国化学家克劳特（Karl J. Kraut）之后制得了更纯的产品，但他们都没有发现它的医学价值。
但是，煤化学是人类历史上第一次可以得到如此众多化学品的途径，除了做染料之外，一些有识之士已经开始对黏糊糊的焦油产生了别样的兴趣。水杨酸研究的接力棒终于落到了德国人的手里。在1890年，已经蔚为可观的德国拜耳制药在此时崭露头角。刚刚上任的总经理卡尔•杜伊斯贝格做出决定：成立一个专门的制药部。杜伊斯贝格本人就是个多产的化学家，非那西丁、双乙磺丁烷就是在他手中走向市场的。而且他还网罗了一大批专家围绕在拜耳的周围，最有名的就是与药学部息息相关的亚瑟•艾兴格林（Arthur Eichengrün）、费里克斯•霍夫曼（von Felix Hoffmann）、德莱塞（Heinlich Dreser）这三位。当时，拜耳的药学部分为药学部和药理部，亚瑟•艾兴格林、德莱塞分别任主任，费里克斯•霍夫曼则是一位年轻的化学家。
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不过说起水杨酸的改性却不是预先就被安排好的，当时拜耳有无数的项目开始、进行和停止，乙酰水杨酸只是其中之一。一开始，亚瑟•艾兴格林为费里克斯•霍夫曼指派了一项工作，目的就是降低水杨酸的胃肠道反应，胸怀大志的化学家费里克斯•霍夫曼马上就开始这项挑战性的工作，他重复了两位前辈乙酰化的工作，只不过他做得更好。而在同时，费里克斯•霍夫曼还在进行着另一种重要化合物的乙酰化反应：从吗啡制备二乙酰化吗啡（及后来的海洛因）。这两个化合物的命运就像是马克•吐温的小说《王子与贫儿》一样充满着戏剧性。
当亚瑟•艾兴格林审阅并将乙酰水杨酸的研发文件交给德莱塞后，并未得到后者的重视。这不怪德莱塞，当时他正被巨大的喜悦所笼罩，他发现了改善吗啡成瘾性的方法，也就是在费里克斯•霍夫曼那里完成的二乙酰化吗啡——在完成了乙酰水杨酸的两周之后，费里克斯•霍夫曼就重复出了乙酰吗啡的制备工作。乙酰吗啡的开发过程异常顺利，所有的试验者试了这个东西之后都产生了自己非常伟大的幻觉，所以，乙酰吗啡被命名为海洛因（heroin）。
而乙酰水杨酸却未被德莱塞批准，这可惹恼了亚瑟•艾兴格林，他自己首先试了试，发现并不像德莱塞说的那样有心脏不适，随后他把药物分给了一些医生，回信都说这药还不错，除了降温还能止痛。一直推进这件事的亚瑟•艾兴格林把详细的情况整理了一份简报，同时确定了乙酰水杨酸的商品名——阿司匹林（A指乙酰基（Acetyl），spir来自水杨酸的另一种来源灌木绣线菊（spireae））。参与的人员包括卡尔•杜伊斯贝格均只签了字，未发表任何见解。值得一提的是后来德莱塞在药物上市之前撰写了一份报告，大大赞扬了阿司匹林的作用和功效，这次却丝毫未提及另两位同事的功绩。
1899年，拜耳公司给约三万名医生发去了阿司匹林的宣传资料。很快，阿司匹林就成了世界上最畅销的药物。而拜耳公司也在世界各地包括美国设立了阿司匹林的生产厂家。但是拜耳公司的这个著名药物的命运即将在来临的世界大战中改变。
1914年，第一次世界大战爆发，战火很快席卷欧洲、亚洲和美洲。拜耳公司很快成了战争的受害者。1919年，它的海外的资产（包括专利和商标）作为赔偿被胜利的同盟国英国、法国、美国等获得。拜耳公司估计1919年的销售总额只有战争爆发前1913年的三分之二。
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故事的另一个版本——沃尔特•斯尼德（Walter Sneader）的考证
实际上，德国拜耳公司一直坚持的说法是，霍夫曼的父亲患有严重的关节炎，但他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的同时避免或减轻对胃的伤害呢？这引起了霍夫曼的极大关注。为了解决这一难题（据传主要是为了帮他父亲找到更合适的药物），他翻阅了大量化学文献（其实哪有什么大量的文献）。当时的观点认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质，于是他在一连串的化学反应中加入这种化合物，并通过一种乙酰基将其中某个酸性部分覆盖，最终将其转化成乙酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在减轻对胃部的刺激的同时，治疗效果反而更强于水杨酸。
但，每种这样的故事背后都有着惨痛的事实，无论是牛顿的苹果还是凯库勒的苯环抑或是埃里希的666。真正的情形是艾兴格林和霍夫曼同拜尔公司签订过一份合同，根据这份合同，他们能从自己的专利发明中获得专利使用费。而德莱塞也跟拜耳公司达成了一项协议，根据这项协议，如果他介绍给公司一项很有用的发明，那么他就可以从中获取该项发明的专利使用费。这也就是德莱塞为什么把功劳全部揽在自己身上的原因。
最后的结果是，霍夫曼和艾兴格林没有从阿司匹林的发明中获得一分钱， 倒是德莱塞在退休的时候变成了一个名副其实的富翁，而最倒霉的艾兴格林不但没有变成传奇故事的主人公，反而因为这项发明给自己添了不少麻烦，仅仅因为他是一个犹太人。
纳粹统治德国的时期，身为犹太人的艾兴格林也不可避免地受到纳粹的“关照”，那么把他从阿司匹林的故事中除名就成了必然了。1908年，艾兴格林离开拜耳公司，组建了自己的公司，成为一名事业有成的实业家，醋酸纤维素就是在这个时期被艾兴格林合成出来的。但是好景不长，纳粹执政以后，犹太人开始受到迫害。起先，艾兴格林不得不为了保护公司与政府的订单，给自己找了个非犹太人的合作伙伴。但是这并不能阻止他的公司后来被别人侵占。不过幸运的是，由于他的妻子是雅利安人，所以他在1944年以前都保持着自由之身。1944 年，76岁高龄的艾兴格林被纳粹关进了特莱西恩施塔特集中营（The resienstadt concentration camp），14个月后被苏联红军解救出来。在集中营的时候，艾兴格林开始回忆自己与阿司匹林的往事，但是也正是在那里，他开始意识到他的名字已经被从历史中抹掉了，而原因仅仅是由于他是一个犹太人。
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发现解热镇痛的真相
阿司匹林的医疗效果和声誉以及市场价值已经确定，那么阿司匹林到底为什么可以止痛、消炎和降热呢？这谜团直到20世纪70年代才现出端倪来。1971年，伦敦皇家医士学院药学教授约翰•维恩(John Vane)及其同事在《自然》上发表了他们的研究结果，认为阿司匹林的功能与抑制前列腺素的合成有关。这种前列腺素可以调节痛感信号放大，其产出受一种脂肪酸环氧酶(fatty acid cyclooxygenase，COX)的调控。阿司匹林能酰化这种酶的活性位点来抑制它的作用，从而抑制COX产物前列腺素的生成，痛感信号因而不能再被放大和被大脑神经中枢感应，这就是阿司匹林止痛的生理原因。而阿司匹林的降热机制，则与它影响视丘下部的体温调节中枢有关。
关节炎病人常需要服用较大剂量的阿司匹林，这仍然会给胃带来刺激性。对前列腺素生理功能的研究，还发现了阿司匹林有这一副作用的真正原因。在动物体中，分别有COX-1和COX-2两种异构体：COX-1主要执行前列腺素的正常生理产出，而COX-2在受到损伤的组织中比较常见，主要由发炎细胞中的细胞因子促细胞分裂剂和内毒素诱导，执行发炎等异常情况下前列腺素的产生。当关节炎病人服用阿司匹林来消炎止痛时，阿司匹林抑制COX-2产生“异常”前列腺素，从而抑制痛感放大。在胃中，COX-1正常调控产生的前列腺素能保持胃粘膜的厚度。阿司匹林对COX-1和COX-2这两种酶没有选择性，因而对它们调控生成的产物前列腺素们一样抑制。所以这刺激性并非单纯来自以前的科学家们包括霍夫曼最初认为的水杨酸或它的衍生物的酸性。
因为维恩的发现，他荣获了1982年的诺贝尔医学奖和英女王颁发的骑士勋章。进一步的研究发现，前列腺素(PG)在体内很多组织中都有，有复杂多样的功能，包括调节血管、肠胃和膀胱中平滑肌的收缩，调节痛感与发炎，甚至调节血小板的凝集。所以除了传统的治疗发热，还能治疗疼痛和发炎。
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阿司匹林挑战循证医学
1950年，一位在加州行医的医生劳伦斯•克雷伯在一本名不见经传的小杂志之上发表了一篇文章，介绍了他几年来的发现。在过去的几年里他一直让这些病人每人每天嚼四片“去痛口香糖”，这种口香糖里含有阿司匹林。他在进一步研究时发现几乎所有出血的患者都嚼了过量的口香糖，有的达到了一天20片。更有的几乎到了要进医院的地步。
这是第一篇系统观察阿司匹林抗凝血的文章，但由于劳伦斯•克雷伯地处药理学研究的偏远地区，他的理论并未得到任何重视。真正引起人们注意的是一位英国流行病学专家：彼得•埃尔伍德。彼得•埃尔伍德原是一位社区医生，后来迷上了流行病学，在当时他是否看到过劳伦斯•克雷伯的论文不可知，但他原来的确研究过血小板与血粘度的关系，而且他并不孤独。在1968年，他找到搭档开始了著名的大规模临床试验。
1971年英国科学家约翰•文（John Vame）发现了阿司匹林能预防血小板的凝结，可以减轻血栓带来的危险。此后的研究就像加了催化剂，仅在过去的五年内就多达数千份。现在阿司匹林在心血管疾病一级预防中的效益已经在 6 项大规模随机临床试验中得到证实，它们是英国医师研究（也就是彼得•埃尔伍德主持的研究，BDT）、美国医师研究（PHS）、血栓形成预防试验（TPT）、高血压最佳治疗研究（HOT）、一级预防研究（PPP）和妇女健康研究（WHS）。
这些结果表明，使用阿司匹林进行一级预防能显著减少人群的主要心血管事件（心梗等致命、致残性情况）。比较有趣的是阿司匹林在发挥此类作用时表现出了较显著的性别差异，其中男性主要获益是降低心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。
可能的解释为脑卒中和心肌梗死的发生率有性别差异，女性脑卒中发生率高于心肌梗死，男性则相反；另外阿司匹林的代谢、人体对阿司匹林的抵抗也存在性别差异，这也可能与上述结果有关。
虽然值得庆祝，但研究人员始终苦于无法得到决定性的统计证据，在取得FDA的认可上受到挫折，这种情况早在6项大规模临床试验的开始时就已经暴露出来，当时为了达到大的权重，美国医师研究最后有将近3万人完成试验，而英国仅有5千人。为了取得美国官方的信赖，美国的阿司匹林生产厂家动用到了来自欧洲的专家向他们解释荟萃分析是怎么一回事。为他们解决这个问题的是赫赫有名的统计学专家皮托教授。作为第三代统计学的专家，皮托发展了一套橘子加苹果的统计算法（NIH语），即后来有名的荟萃分析。他们在NIH的听证会也是荟萃分析和循证医学正式登陆美国的开始。
今天的人们早已对阿司匹林司空见惯，几乎到了认为它是自有之物的地步。但这也正是阿司匹林伟大的地方。从古代埃及的纸草书、战争、瘟疫、郊区牧师；到再次的战争、瘟疫、被人遗忘的犹太科学家、煤化学，阿司匹林的历史曲折、似乎难以穷尽。在新的世纪里，阿司匹林似乎又要带我们走进其他的领域中，继续它与人类的不解之缘。
（作者：李秋实）