Gleevec——生逢其时

    Gleevec是瑞士诺华公司开发的、作用机制全新的口服抗慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous Leukemia，CML）新药。由于其良好的治疗CML的Ⅰ、Ⅱ 期临床表现，美国FDA破例接受诺华公司只以Ⅰ、Ⅱ 期临床结果为基础的新药申请资料，并通过快速审批机制破天荒地在两个半月就批准Gleevec用于BCR-ABL阳性的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月又批准其用于治疗不能切除的胃肠道基质瘤。

    Gleevec真是生逢其时，相比之下基因公司和罗氏Plexxikon公司就要不幸得多。越来越知情和“职业”的病患、技术越发纯熟的制药公司和越发严格的审评机构之间会有什么样的故事发生，2010年的几种抗癌药物的经历告诉我们：很不简单。在未来，它还会变得更加复杂。

贝伐单抗——昙花一现

    贝伐单抗(商品名Avastin)，是罗氏公司的癌症治疗畅销药物，其2009年的销售额达59亿美元。贝伐单抗是一种阻碍血管生成的药物，通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。美国药管局2008年通过简易程序批准贝伐单抗用于治疗乳腺癌，但要求罗氏公司进行两期后续研究以确认其效果。此前，这种药物还被美国药管局批准用于治疗肺癌、结肠癌和直肠癌，并在欧洲获准用于治疗乳腺癌。但是FDA还是给它泼了一桶冷水。美国食品和药物管理局外部专家委员会——肿瘤药物顾问委员会（Oncology Drug Advisory Committee，ODAC）以12票赞成、1票反对的投票结果，要求FDA取消用贝伐单抗治疗乳腺癌的许可。

    这个委员会在评估相关研究报告后认为，瑞士罗氏公司生产的癌症治疗药物贝伐单抗不能延长乳腺癌患者的寿命，最多只能延缓肿瘤生长３个月，其副作用却非常明显，患者会出现高血压、疲劳、白细胞数量异常等副作用。专家委员会的主席温德姆•威尔逊说，有明确证据表明，贝伐单抗具有能危及生命的严重副作用，研究数据不支持贝伐单抗在治疗晚期乳腺癌时有效的结论。

    患者代表纳塔莉•波蒂斯认为，研究表明，贝伐单抗对患者的益处非常有限，毒性风险却非常明显，而且不具有明显的提高生存率效果。

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赫赛汀——“趋利避害”的无用功

    赫赛汀最初是在1998年10月获准上市的，几乎是在生物制品许可申请(biologic license application，BLA)获得优先评审后6周就决定了，当时FDA是在一个名为“Herceptin Now”的患者倡导组织的施压下批准了赫赛汀上市。这次赫赛汀的上市之路可能还很遥远。

    罗氏的完全控股子公司基因泰克已正式提交了曲妥珠单抗-DM1(T-DM1)的生物制品许可申请(biologic license application，BLA)，并已申请快速审批，适应证是赫赛汀作为三线治疗药物用于晚期HER2阳性乳腺癌患者，该适应症的提出是基于一项纳入了110例女性患者的II期试验的结果。该试验显示，T-DM1治疗使1/3患者的肿瘤体积缩小了至少30%。整个评审过程大约需要6个月。罗氏生产的赫赛汀(Herceptin)第二代共轭化合物如能获得优先评审权，则其最早将于2011年第一季度上市，用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

    作为针对这种所谓的“武装化抗体”(armed antibody)——即将化学细胞毒素与靶向生物制剂相结合——所提交的BLA申请可确保这种化合物将拥有12年的数据保护期，而对于新型“药物”只有5年的数据保护期。非专利药生产商已经开始忙于仿制曲妥珠单抗裸分子。罗氏的这一想法也是用心良苦。

    但是“趋利避害”有些时候是在做无用功。最新的消息是FDA认为HER2阳性在患者人群中并不常见，仅有1/3，因此以HER2阳性为目标人群的赫赛汀并不一定优越。而且FDA认为有一些无选择性的化合物对乳腺癌的治疗已经达到比较满意的标准，开展这种审评并无必要。

迟到总比漏网强

    Plexxicon制药公司正在研制的抗癌新药PLX4032在针对治疗黑素瘤的早期临床实验中表现抢眼。I期临床的32名晚期黑素瘤患者用药后，81%的人肿瘤缩小。对10年未接受任何黑色素瘤治疗药物的FDA和市场来说，这个消息显得弥足珍贵。PLX的靶点是BRAF的突变型V600E，在黑色素瘤患者中60%携带该突变型。

    在临床上该药表现极佳，在试验中曾经入组了两个堂兄弟，他们两个分到了不同的组，分到PLX4032的人不得不看到他的兄弟病情逐渐恶化。无论这种做法的动机是什么，PLX4032的药效的确很好。一位医生在接受采访时说PLX4032的成功使他看到了“拉撒路（起死回生）效应”。

    但是，FDA的专家可不这么想，Cy Stein，FDA专家之一称：“想想ProMune，这个药在II期临床表现得非常好，但是随机对照研究发现它不是个什么神药。”“没有什么东西能代替随机临床实验。”他补充道。

矛盾是否能解决

    “不可否认，”生物技术工业协会的负责人Andrew Emmett说：“FDA已经越发地保守了，在2000年80%的新化合物都能通过审批，但在今天这个数字降到32%。”Sloan-Kettering中心的Charles Sawyer表示赞同：“如果药物毒性很低，效果又较好，为什么一定要那么教条呢？或许现在我们应该说，我们需要改变了。”

    患者正在变得更加有参与性，有许多患者甚至很“专业”。Nat Goodman是一位患者代表，同时他还是一名计算生物学家，他的工作是系统生物学研究。“对于RCT，我们应该更加灵活，FDA现在的审评速度说明他们的工作有很大的失误。”

    “如果什么药都是Gleevec，那无论是药厂、患者或是FDA的工作就好办多了”，美国临床肿瘤学会的主席George Sledge这样评价道。（编译：李秋实）

参考文献：《Nature Biotechnology》2011;29:13-15