发表于2007年《新英格兰医学杂志》的一篇文献曾报道，染色体1p13变异会增加冠心病发病风险，每出现一个等位基因突变，发病风险升高29%，其中单核苷酸多态性（single neucleotide polymorphism，SNP）rs599839被认为是心肌梗死的风险变异。几个月后，研究者通过全基因组关联分析（genomewide association study，GWAS）发现了一种与此相同的基因突变，同样可以提高LDL胆固醇的水平。这预示着该基因与胆固醇代谢和冠心病发病之间有着某种关联，但是当时人们并不知道该基因在1p13上的具体位置，因此也无法明确DNA突变与LDL胆固醇升高之间的具体关系。

    哈佛医学院学者Kiran Musunuru以这些风险基因为锚点，深入研究了风险变异与染色体1p13基因表达的关系。他们研究的理论建立在一种假设的基础上，即风险变异可能改变了某种蛋白质的结构或表达水平，从而导致发病。研究结果最终也显示，在这些风险等位基因携带者的肝脏内，1p13中有3个基因表达水平减少。

    研究者对1p13区域进行了基因测序，企图寻找一种与风险基因相关的调节因素。他们又出乎意料地发现了额外的DNA变异，最终将可能的变异基因定位在染色体上一个很小的区域内。生物信息分析显示，一种与rs599839相邻的非编码SNP——rs12740374可能就是肇事的变异基因。rs12740374的G等位基因干扰了DNA双链上转录因子CCAAT/增强结合蛋白的结合位点，从而抑制sortlin1（SORT1）基因的转录和sortlin1蛋白的表达。sortilin1是一种细胞内蛋白，位于高尔基体内，主要参与载脂蛋白B颗粒的产生。敲除sortilin1基因的小鼠肝细胞分泌载脂蛋白B颗粒的水平明显增高，特别是VLDL胆固醇酯，从而增加冠心病发病风险；而过度表达sortilin1的肝细胞则出现相反的反应。他们的研究确定了预防和治疗动脉硬化的新靶点，为揭示变异和心血管疾病之间的关联带来了一线希望。（编译：方笋）

参考文献：《New England Journal of Medicine》2010;363;2462-2463