急性早幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，是较为凶险的白血病之一，曾经一度缺乏有效的治疗手段，很多患者在发病早期即死于严重出血。
1985年，上海血液研究所王振义教授在国际上率先应用全反式维甲酸（all Trans-Retinoic acid，ATRA）治疗APL患者取得成功，80%以上患者可以完全缓解，但短期内容易复发。上世纪90年代，上海血液研究所陈竺研究员等用三氧化二砷成功治疗全反式维甲酸耐药复发的APL患者，并发现砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制，从而使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。
APL有标志性的癌蛋白表达——PML-RARa，此蛋白由两种蛋白融合而成，包括机理并不明确的早幼粒细胞细胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia protein，PML）以及维甲酸受体α（retinoic acid receptor alpha，RARα）。全反式维甲酸通过靶向结合到癌蛋白PML-RAR 的维甲酸受体（RAR）结构域发挥其诱导凋亡的作用，但是三氧化二砷的直接分子靶点和分子机制是什么？
由陈竺院士带领的上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室等的科研人员于2010年5月9日在国际权威杂志《Science》上发表了三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）治疗急性早幼粒细胞白血病分子机制的最新研究成果，研究揭示了癌蛋白PML-RAR蛋白是砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的直接药物靶点。
为了了解As2O3是否对PML蛋白具有直接抑制作用，陈竺等人将PML蛋白、PML-RAR蛋白、RAR蛋白通过DNA转染技术表达在HEK293细胞中。结果发现As2O3可降解PML和PML-RAR蛋白，而对RAR蛋白无作用。随后As2O3与PML结合产物通过表面活性剂不容颗粒方法检测出来。研究人员猜测作为一种矿物药其水溶液中的形态必须与临半胱氨酸的巯基结合，显然PML-RARN端保留了大量的具有可结合特征的位点：包括一个富半胱氨酸的结构域、两个B-box模序和一个蜷曲结构域。
为了确证这样的假设也为了进一步确认As2O3结合的具体位点，研究者们通过多种方法确认了As2O3与PML或PML-RAR的结合。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，在水中以游离态存在，难以标记。研究人员利用两种有机砷——一种用生物素加以标记，另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号，证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR，而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。进一步的追踪则将砷的结合部位定位到癌蛋白上的PML结构域。随后，研究人员合成PML结构域蛋白，通过MALDI-飞行时间质谱和X-射线谱学分析证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学的方法解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有锌指结构域，生理条件下与锌结合，研究者通过核磁共振技术发现砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白的结合。接着，他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题，通过细胞内、外的实验发现砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。
事实上，正如前文提到的，目前两种应用最为广泛的两种抗APL药物均以PML-RAR为靶点，而结合位置又有所不同，这两种化合物可以相互协同治疗APL，体现了一种新的治疗APL的策略。（编译：李秋实）
参考文献：《Science》2010;328:240-243