通过对3位患有罕见遗传疾病的患者进行基因组测序，并与家族内未患病成员的基因组信息进行比较，两项研究成功地缩小了可能的致病基因范围。这两项研究共对两个家庭的12位成员进行了全基因组测序。

    位于华盛顿西雅图的系统生物学研究所的David Galas领导的团队完成了其中一项研究，他们所研究的家庭有4位成员，其中2位孩子患有一种罕见的遗传疾病——米勒综合征（Miller syndrome ）和原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia）。米勒综合征导致面部和肢体发育紊乱，原发性纤毛运动障碍损害呼吸道纤毛样结构清除粘液的能力，导致肺部疾病。通过孩子和未患病父母的基因组，David Galas等发现了与这两种疾病有关的4个基因。

    在第二项研究中，研究者James Lupski本人即是研究对象。Lupski是位于德克萨斯休斯顿的贝勒医学院的一位分子遗传学家，患有进行性腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Neuropathy，CMTN）。该病是一种家族式遗传疾病，患者肢体、手部或是脚部的神经功能受到影响。之前对Lupski的家族进行的筛查，并没有发现已知的致病基因的存在。但是通过对Lupski和其他家庭成员的基因组进行测序和对比，Lupski的同事发现了一种新的与该疾病有关的基因变异。首先，Lupski和同事将其基因组同人类基因组参考序列比较，以发现DNA上被替换的单个碱基，即SNPs。他们共发现了3个SNPs，其中SH3TC2引起了他们的注意，因为已知SH3TC2与其他类型的CMTN有关，然后研究者将家族中手或足患有轻度神经障碍的成员的相同基因部分进行了测序。最终发现SH3TC2的2种突变，可导致不同形式的神经损害，包括腕隧道症候群（carpal tunnel syndrome）。

    这些研究表明了目前相关领域的发展方向，加州拉荷亚斯普克里斯研究所的Eric Topol评论道，家族式基因组测序可以解决精确测序所不能诊断的遗传分子异常。家族式基因组测序也为研究者研究两代之间的遗传变异率提供了新的方法。Galas等发现，每一代之间会产生约70个新的变异，不到以前研究所得的一半。来自俄亥俄凯斯西储大学的人类遗传学家Joseph Nadeau认为，准确了解这一变异对我们至关重要，因为这是所有基因变异的源头——无论是好是坏，无论是保护健康还是导致疾病。尽管全基因组测序越来越准确，并越来越便宜，但是离实际应用还是有一定的差距。例如Lupski和同事的研究，大概花费了5万美元。（编译：王玉成）

参考文献：《Science》2010;328:636-639《New England Journal of Medicine》2010;362:1181-1191