医学进展
2018年01月号
卷首语
医学进展

抗癌治疗:对巨噬细胞进行“再教育”

作者:黄希瑶

尽管巨噬细胞是固有免疫应答的主要效应细胞,并可检测和清除突变细胞,但巨噬细胞在来自肿瘤的信号作用下可改变自身表型,变成促肿瘤发生的。鉴于肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated Macrophages,TAMs)在肿瘤块内的定位,它们是非常具有吸引力的治疗靶标。美国达纳法博癌症中心的Guerriero等人用药物(Ⅱa类组蛋白脱乙酰酶抑制剂TMP195)逆转了TAMs的促肿瘤发生的表型,而美国斯坦福大学医学院的Gholamin等人则通过抑制肿瘤细胞上的CD47再激活了巨噬细胞的吞噬活性。

Guerriero等人用TMP195处理MMTV-PyMT转基因小鼠,持续5天,治疗诱导了免疫应答:CD11b+骨髓细胞和瘤内成熟巨噬细胞的激活,以及TAMs的比例下降。此外,用TMP195治疗使新的巨噬细胞(几乎没有TAMs)和活化的细胞毒性T淋巴细胞招募至肿瘤。

TMP195治疗达13天,显著降低了肿瘤生长率,治疗达24天降低了肺转移灶的大小和数量。这种肿瘤抑制是由活化的巨噬细胞和CD8+T细胞介导的。在耗尽骨髓细胞或巨噬细胞后,TMP195的抗肿瘤活性降低;在T细胞缺陷的无胸腺的裸鼠中,TMP195无法抑制肿瘤生长。最后,研究人员发现,在MMTV-PyMT小鼠中,TMP195治疗诱导的抗肿瘤巨噬细胞表型可增强标准化疗方案和免疫检查点阻滞剂的有效性和持久性。

抗吞噬蛋白CD47过度表达在癌细胞表面上,从而使癌细胞逃避固有免疫的监视。Gholamin等人用人免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4)支架改造了人源化抗CD47单克隆抗体Hu5F9‑G4,从而使抗体的免疫原性最小化。他们在5种儿科侵袭性脑肿瘤的异种移植瘤模型中检测了Hu5F9‑G4的抗肿瘤活性。Hu5F9‑G4治疗抑制了肿瘤生长及柔脑膜转移和脊柱转移,并且通过增强巨噬细胞招募及瘤内巨噬细胞的存在,延长了生存期。而且,Hu5F9‑G4未显示对非恶性人神经细胞的毒性。
这些研究显示,激活巨噬细胞的吞噬作用可能不仅产生了直接的治疗益处,还增强了其他治疗方案的疗效。(作者:黄希瑶)

参考文献:Nature Reviews Drug Discovery 2017;16(5):313

Copyright 1994-2015 Cinkate.com.cn All Rights Reserved 沪ICP备10014127号-5