开发口服胰岛素增敏剂来减少注射胰岛素，仍是一个未满足的需求。美国加利福尼亚大学的Bottini等人确认了首个低分子量磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶（low-molecular-weight phosphotyrosine protein phosphatase，LMPTP）的小分子抑制剂，其可增强肝脏胰岛素信号转导，并逆转小鼠的2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）可使胰岛素受体去磷酸化和失活，来对抗胰岛素信号转导。因此，抑制PTPs可能是治疗胰岛素耐受的一个有前景的策略。既往已经开发了数种LMPTP抑制剂，但这些抑制剂均是非特异性的。

研究人员既往开发了首个全身Acp1（编码LMPTP）缺陷型小鼠模型。现在，他们报告，当向这些小鼠喂食高脂饮食达3个月来诱导肥胖时，虽然与野生型小鼠相比，Acp1缺陷型小鼠具有类似增重，但却表现出更好的葡萄糖耐量和空腹胰岛素水平下降。

研究人员对美国国立卫生研究院的分子文库小分子库（National Institutes of Health Molecular Libraries Small Molecule Repository）的364168个小分子化合物进行高通量筛选。之后，通过结构-活性关系研究，研究人员开发了一系列小分子选择性LMPTP抑制剂。进一步研究发现，这些抑制剂通过反竞争性机制发挥作用：其与LMPTP磷酸半胱氨酸中间物结合，阻断共价中间物的水解，最终阻碍磷酸产物的释放。

在人HepG2肝细胞中，LMPTP抑制剂在胰岛素刺激后可增加胰岛素受体的磷酸化。在小鼠中，最有效的抑制剂（化合物23）是可口服的，当将其给予饮食性肥胖的糖尿病小鼠达2周时，其显著地改善了葡萄糖耐量。它也降低了空腹胰岛素水平，而不影响体重。值得注意的是，化合物23在肝特异性Acp1缺陷型饮食性肥胖小鼠中不发挥作用。

这些结果表明，LMPTP活性在胰岛素耐受中扮演了关键角色，应进一步探索LMPTP抑制剂用于治疗2型糖尿病。（作者：黄希瑶)

参考文献：Nature Chemical Biology 2017;13:624-632