生物医学的一个主要目标是了解人类基因组中每一个基因的功能。功能丧失性突变（Loss-of-function mutations）可以破坏人类基因的两个拷贝，并且这种“基因敲除”的表型分析可以帮助我们更好地了解基因功能。近亲结婚更有可能导致产生携带纯合子功能丧失性突变的后代。在巴基斯坦，近亲率非常高。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Danish Saleheen等人测序了“巴基斯坦心肌梗死风险研究”（Myocardial Infarction Study，PROMIS）（旨在了解来自南亚地区的个体心血管代谢疾病的决定因素）中10503名成年参与者的蛋白质编码区域。研究人员确定了携带预测的功能丧失（predicted loss-of-function，pLoF）突变的纯合子个体，并对他们进行了涉及200多种生物化学和疾病特征的表型分析。研究人员列举了49138个罕见（次要等位基因频率＜1%）pLoF突变。这些pLoF突变预估敲除了1317个基因，每个基因至少有一名参与者。

研究发现，PLA2G7的纯合子pLoF突变与可溶性脂蛋白相关磷脂酶A2的酶活性缺失相关；对于CYP2F1，纯合子pLoF突变与血浆白细胞介素-8浓度更高有关；对于TREH，纯合子pLoF突变与含有载脂蛋白B的脂蛋白亚组分浓度更低有关；对于A3GALT2或NRG4，纯合子pLoF突变与血浆胰岛素C肽浓度显著降低有关；对于SLC9A3R1，纯合子pLoF突变与钙磷信号通路的介质有关。APOC3的杂合缺失已被证明可以预防冠心病的发生。研究人员在研究队列中确定了APOC3纯合pLoF携带者。研究者招募了这些“基因敲除”者，并进行了口服脂肪餐负荷试验。与无突变的家族成员相比，APOC3基因敲除患者的血清甘油三酯餐后升高的峰值明显降低。

总体而言，这些观察结果提供了一个“人类敲除项目”的路线图，有助于系统地了解人类基因完全破坏后的表型后果。（作者：贺利军）

参考文献：Nature 2017;544:235-239