化疗的副作用已有充分报道，但其机制仍未阐明。北京生命科学研究所的邵峰等研究人员研究发现了一种新的细胞焦亡（pyroptosis）机制，细胞经过化疗后通过caspase -3剪切gasdermin引起细胞焦亡的发生，相关文章发表于《自然》杂志。

细胞焦亡是一种细胞死亡形式，对机体免疫力至关重要。细胞焦亡可以通过典型的caspase-1炎症小体诱导，或通过细胞溶质脂多糖的caspase-4、-5和-11的活化来诱导。Caspase蛋白酶通过剪切gasdermin D（GSDMD）的中间连接体，来释放对其gasdermin N端结构域的自动抑制，该结构域可通过成孔活性来使细胞焦亡发生。GSDMD属于一个均有成孔结构域的gasdermin家族。其他gasdermins的活化的功能和机制尚不清楚。

研究结果显示，最初被鉴定为“耳聋相关常染色体显性遗传5”（deafness, autosomal dominant 5，DFNA5）的gasdermin E（GSDME）可以将由TNF或化疗药物诱导的 caspase -3介导的细胞凋亡转换为细胞焦亡。GSDME在其连接体处被caspase -3特异性剪切后，形成使膜穿孔的GSDME-N片段，从而诱导细胞焦亡。化疗后，通过caspase-3剪切GSDME，诱导那些表达GSDME的癌细胞发生细胞焦亡。在大多数癌细胞中GSDME处于沉默状态，但在许多正常组织中却表达GSDME基因。研究发现，人类原代细胞在化疗药物激活caspase-3后，表现出GSDME依赖性的细胞焦亡。然而，Gsdme-/-（也称为Dfna5 -/-）小鼠可免于化疗诱导的组织损伤和体重减轻。所以可以得出，caspase-3活化的GSDME介导的细胞焦亡是化疗对正常组织产生的毒性反应的一种途径。

这些研究结果表明，激活caspase -3可以通过剪切GSDME使细胞发生焦亡，并为癌症化疗如何降低不良毒性反应带来新的思考和思路。此外，对于表达GSDME的肿瘤，该研究可能具有重要意义。（作者：包丽霞)

参考文献：Nature 2017;547:99-103