既往研究显示，细胞周期素依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）抑制剂可阻滞细胞周期，但不诱导细胞死亡。然而，CDK4/6抑制剂单药治疗不仅抑制癌症增殖，还使一些患者的癌症消退。近日，哈佛大学医学院附属丹纳法伯癌症中心的Goel等人发表的一篇论文就CDK4/6抑制剂不仅抑制增殖还使肿瘤消退的原因给予了提示。

该研究利用了乳腺癌小鼠模型，在给予CDK4/6抑制剂Abemaciclib时，证实肿瘤逐渐消退。然后，研究人员分析了癌细胞中发生的基因表达，并且正如所预期的，细胞周期素下游的分子表达减低；除此之外，涉及第一类主要组织相容性抗原（major histocompatibility complex，MHC）及抗原呈递相关转运体（transporter association with antigen presentation，TAP）的一系列分子的表达则增加了。也就是说，癌症的免疫原性（immunogenicity）的增加可能导致了癌症的消退。

接下来，研究人员对免疫原性增加的机制进行了探索。首先，CDK4/6抑制剂激活了肿瘤细胞内源性逆转录病毒元件，从而增加了细胞内双链RNA的水平，这反过来刺激了三型干扰素的生成，因此增强了肿瘤抗原呈递。其次，CDK4/6抑制剂明显抑制了调节性T细胞的增殖。CDK4/6抑制剂对肿瘤细胞和调节性T细胞的这些效应与E2F靶标——DNA甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT-1）的活性下降有关。

为了表明上述结果不仅限于小鼠乳腺癌模型，研究人员使用了接受Abemaciclib治疗的患者的活检样本，并对给药前后的样本进行比较。结果发现，干扰素诱导的分子、炎症相关分子和排斥反应相关分子的表达增加。

此外，研究发现，CDK4/6抑制剂引起了细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）的活化，这对于Abemaciclib诱导的肿瘤消退非常重要。肿瘤细胞抗原呈递增加及抗肿瘤T细胞应答提示，免疫检查点阻滞剂或可进一步增强Abemaciclib的疗效。研究显示，Abemaciclib与抗PDL1抗体的联合疗法引起了更大程度的肿瘤消退。

总之，CDK4/6抑制剂在诱导抗肿瘤免疫方面是一类理想的药物。（作者：黄希瑶)

参考文献：Nature 2017;548:471-475