近日一项研究结果表明，线粒体氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)功能障碍引起的线粒体未折叠蛋白反应可以维持和扩增线粒体基因组缺失，该研究结果刊登在《自然》杂志上。

线粒体基因组（mitochondrial DNA, mtDNA）的突变和缺失相对来说还是比较常见的。但是如果mtDNA的缺失达到一定的比例，根据mtDNA的损害程度，就会引起疾病。mtDNA编码的是OXPHOS的必需成分。因为每个细胞中存在数百个mtDNA，所以一个mtDNA中出现一个缺失几乎不会产生任何影响。但是如果缺失的基因很多，OXPHOS作用下降，就会导致细胞机能障碍。例如，Kearns–Sayre 综合征就是一种由单个mtDNA缺失引起的疾病。更广泛地讲，随着年龄增长在个体肌细胞和多巴胺能神经元中都可以观察到mtDNA缺失。但体细胞是如何耐受mtDNA缺失的？mtDNA缺失又是如何扩增的？这些目前并无答案。

美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员发现了细胞对OXPHOS功能障碍的反应机制。细胞对OXPHOS功能障碍的反应就是通过激活线粒体未折叠蛋白应答（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt），一种由转录因子ATFS-1介导的转录反应。转录因子ATFS-1可以促进缺陷型线粒体的恢复和再生。研究人员在一个可以稳定表达野生型mtDNA的异质性秀丽隐杆线虫株中研究了ATFS-1在维持和扩增mtDNA缺失方面的作用。这种异质性秀丽隐杆线虫株的mtDNA缺失3.1k碱基(ΔmtDNA)，缺少4个必需基因，其ΔmtDNA达到60%，表现出线粒体功能障碍、UPRmt激活。ATFS-1受损使ΔmtDNA降低了10倍，总体降到了7%。

研究结果表明，在mtDNA受损的条件下会激活ATFS-1和UPRmt反应。氧化磷酸化缺陷导致的UPRmt激活使有害mtDNA得以维持或扩增。（作者：马驰)

参考文献：Nature 2016;533:416-419