一些教条理论认为高耗能感光细胞主要靠消耗葡萄糖来维系。一项最新研究发现，视网膜感光细胞也靠脂肪酸β-氧化提供能量。感光细胞脂质和葡萄糖代谢异常会导致新生血管性年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）。

AMD在西方国家是使人失明最主要的原因，影响了大概15%的老年人。中央视网膜，又称为黄斑，聚集着视锥-视杆细胞，这些细胞使得我们能够清晰地看到物体的细节及颜色。黄斑退化时，感光细胞发生代谢异常，随着时间的流逝，可能失去原有的功能。8%的成年人罹患视网膜下新生血管AMD，这也是导致AMD患者失明最主要的原因。如果眼睛患有新生血管AMD，可能会变异成深层视网膜的视网膜血管瘤样增生（retinal angiomatous proliferation，RAP）。血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）参与视网膜新生血管的生成，但是在黄斑疾病中最初的VEGFA分泌因素却很不明确。VEGFA抑制剂可以作为一种治疗方案，但是复发性新生血管增生会导致1/3病眼的持续性视力下降。所以深入研究了解AMD的病理显得非常必要。

感光细胞具有高代谢活力，消耗能量的水平和癌细胞不相上下。视网膜细胞和肿瘤细胞都具有高厌氧糖酵解率。在这些细胞中，大部分葡萄糖在糖酵解过程中转化成了乳酸，而不是通过氧化磷酸化实现呼吸循环。在线粒体中，10%～20%的葡萄糖在进入柠檬酸循环前氧化成为乙酰辅酶A。该实验发现，视网膜不仅消耗葡萄糖作为能量来源，而且脂肪酸也是主要能量消耗来源，通过脂肪酸的β氧化产能可以满足感光细胞的需求。所以，异常的脂肪酸代谢可能导致AMD的发生。

GLUT1是视网膜中主要的葡萄糖载体，存在于感光细胞中，介导葡萄糖的吸收。值得关注的是，GLUT1缺乏者的视力是正常的。那么视网膜能量基质的代谢很可能不是通过葡萄糖而是脂质的β-氧化完成的。该实验使用缺乏极低密度脂蛋白载体VLDLr的小鼠作为研究对象。VLDLr结合乳糜微滴，乳糜微滴可以促进长链脂肪酸从甘油三酯中裂解，促进游离脂肪酸进入组织中进行β氧化。VLDLr缺失导致黄斑病变，缺乏VLDLr小鼠的视网膜出现了RAP。研究人员发现，相较于对照组，缺乏VLDLr的视网膜对中长链的脂肪酸吸收下降，并且通过脂肪β氧化产生的乙酰辅酶A减少，三磷酸腺苷（ATP）、丙酮酸盐、乙酰肉碱（ACT）和α-酮戊二酸（α-KG）水平也相应降低。α-KG在有氧情况下，是脯氨酰-4-羟化酶脱氢酶（PHD）的共激活因子。PHD能够结合低氧诱导因子la（Hifla；也被称为Hif-1α），通过脯氨酸脱氢来产生降解作用。缺乏VLDLr的视网膜中PHD活性降低，同时α-KG也相应降低，导致Vegfa转录增加。研究人员还发现FA载体ACT降低了20%～30%。但是，除了RAP，其他视网膜中的感光细胞大部分是完整的，这表明这些视网膜可能从别的载体中获得了脂肪酸。

研究人员还发现了在感光细胞中葡萄糖和脂肪酸代谢途径间的通讯机制。这个通讯通过一个可感受脂肪酸的结合G蛋白的细胞膜受体（GPCR），被称为Ffar1。Ffar1能够感受VLDLr缺乏小鼠体内循环系统中的高水平脂质。总之，研究人员发现受损的游离脂肪酸进入感光细胞引发了双重能量缺失（脂质和葡萄糖），以及α-KG的减少，Hif-1α的不变，并诱发“饥饿”的感光细胞分泌VEGFA，最终导致新生血管AMD。（作者： 陈颖)

参考文献：Nature Medicine 2016;22:342-343