来那度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤（包括：骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤）。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种造血干细胞异常的疾病，主要表现为无效造血、外周血细胞减少，易于进展至急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。根据国际指南推荐，来那度胺主要应用于治疗低风险的del(5q)的MDS患者，能让大部分此类患者产生持续的血液系统和细胞生成反应，而对非del(5q)的MDS患者，来那度胺虽然也有一定疗效，但有效率偏低，仅为26%。已知，CRBN是CRL4CRBN E3连接酶复合体的底物受体，也是度胺类药物的分子靶点。来那度胺结合CRBN后，会促进CRBN依赖的核转录因子IKZF1和IKZF3降解，从而产生一系列抗肿瘤和免疫调节作用。然而，有关来那度胺治疗MDS的分子机制还不是非常清楚。

美国辛辛那提儿童医院医学中心的Fang J博士等进行了一个RNA干预筛选，以描述能调节来那度胺对MDS细胞系（MDSL）反应性的基因调控网络。

研究者们发现GPR68最有可能是调控来那度胺反应敏感性的基因，它能编码与钙代谢有关的G蛋白偶联受体。来那度胺能通过IKAROS基因家族的锌指蛋白1（IKZF1）来诱导GPR68的表达，从而引起细胞内钙水平升高和钙依赖蛋白激酶（CAPN1）活化，而这些是诱导MDS细胞和AML细胞凋亡的必要步骤。与之相反的是，敲除GPR68基因或抑制钙和钙蛋白激酶活化能抑制来那度胺诱导的细胞毒效应。此外，在del(5q)的MDS中，钙蛋白激酶抑制蛋白（一种内源性CAPN1的抑制剂，由CAST基因编码而成）的表达是缺失的，而这与来那度胺治疗del(5q)的MDS患者的有效性是相关的。敲除CAST基因能恢复对来那度胺抵抗的非del(5q)MDS细胞和AML细胞的反应性，而这揭示了为什么来那度胺治疗del(5q)MDS疗效更高的原因。

该研究认为，通过CRBN和IKZF1，来那度胺对MDS和AML发挥细胞毒效应，但这些都是依赖钙和钙蛋白激酶的通路来实现的。（作者：王敏骏)

参考文献：Nature Medicine 2016; 22:727-734