越来越多的证据显示，父母一辈的代谢状态会导致他们的后代对代谢性疾病有更高的易感性。随着世界范围内肥胖和2型糖尿病的流行趋势在人群中愈演愈烈，弄清楚父母的饮食是如何影响下一代健康的这个问题变得越来越紧迫。最近，对父辈饮食的研究证实，雄鼠营养不良会影响精子内非编码RNA的表达。只此一项就足以扰乱基因表达和后代的代谢。饮食还会影响到精子的DNA甲基化模式，然而要确定精子内不同甲基化区域到底在后代引发了什么样的代谢表型并不是件容易的事。当研究母亲饮食对子代代谢紊乱易感性的作用时，就更困难了，因而，对此我们知之甚少。其中的原因在于，我们很难区分到底是孕期生理学抑或是卵母细胞内表观遗传因素的改变在起作用。在这一问题上，德国亥姆霍兹慕尼黑中心的Huypens P、Johannes Beckers、Martin Hrabě de Angelis及其同事用高脂饮食（high-fat diet，HFD）小鼠模型以及体外受精（in vitro fertilization，IVF）技术进行了研究，结果直接指出，母亲的饮食触发了卵母细胞内的缺陷，由此启动了后代代谢性疾病的进程。

由配子介导的疾病遗传

Huypens等想要弄清楚父母HFD是如何通过配子导致子代代谢性疾病的。为此，他们给雌鼠和雄鼠喂食了6周的HFD，让它们变得肥胖，同时有严重的空腹血糖受损和高胰岛素血症。为了明确这些代谢特征是否是经由生殖系遗传给了子代，在亲代暴露于某类饮食后，它们的配子被提取了出来，以便进行IVF。这些配子以下面这些方式结合：HFD雌鼠的卵子与正常饮食雄鼠的精子结合；HFD雄鼠的精子与正常饮食雌鼠的卵子结合。研究人员随后把这些体外培养的2细胞阶段的胚胎植入了代孕母鼠的输卵管内，代孕母鼠的饮食正常。用这种方法来探讨亲代饮食对后代的影响是极佳的，因为这排除了母体孕期HFD可能给胎儿带来的生理学影响。代孕母鼠排卵后迅速将其未受精卵从输卵管中移除出去，这进一步降低了母体环境可能带来的影响。IVF所用的精子取自附睾而不是精液，由此排除了精液的影响。给子代找代孕母鼠也排除了一些潜在的产后因素，例如哺乳、母体行为，这些在母体HFD作用下都会受到影响。因此，子代出现的任何代谢表型都只能归因于配子的缺陷。

为了弄清楚IVF而来的子代小鼠代谢障碍的程度，研究人员在子代小鼠成年后给其饲喂HFD。令人惊讶的是，结果明显是存在性别差异的。子代为雌性的：无论它是来自HFD卵子还是HFD精子，只要它来自暴露过HFD的配子，相较于那些来自正常饮食鼠配子产下的雌性子代，其更可能变得肥胖。引人注意的是，当产下雌性子代的精子、卵子都来自HFD饲喂的亲代时，雌性子代的肥胖率更高，提示有累加效应的存在。然而，在同样饲喂以HFD的雄性子代，结果却完全不同：只有当IVF的卵子来自HFD母鼠的时候，雄性子代才会变得肥胖。同样，只有HFD母鼠的卵子诞下的子代，无论雌雄，才会出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。总而言之，这项研究表明，子代的代谢情况更易受母亲肥胖、糖尿病的影响，在这方面母亲的影响甚于父亲，而子代出现的代谢表型要归因于卵子，卵子对子代的影响是独立于母体子宫内环境的。

机理何在？

尽管Huypens等没有进一步探讨亲代HFD对配子产生了怎样的影响，但IVF的结果提示，卵细胞中实际上有了表观遗传学改变。下一步需要开展更多研究探讨具体的遗传机制。无独有偶，另一项独立的对营养不良模型的研究显示，通过母体生殖系，表型得以遗传（Cell 2013;155:81-93）。在Huypens等开展的这项研究中，为了生产数量足够庞大的子代队列，研究人员用超数排卵的处理办法以增加卵母细胞的数量，但这一过程因为可能会改变卵子质量、在不经意间导致母性影响而备受批评。然而，用同样方法产下的对照组子代并没有出现肥胖、葡萄糖耐受或者胰岛素抵抗，因此足以排除这种可能。

2013年，Barker等研究证实胎盘的不足会启动后代代谢性疾病的进程（Clin. Obstet. Gynecol. 2013;56:511–519）。事实上，对小鼠的研究发现，母体肥胖会导致胎盘发育不良（Diabetologia 2015;58:615–624），以及卵母细胞DNA甲基化异常（Sci. Rep. 2016;6:18858）。由于胎盘发育需要正常的卵母细胞DNA甲基化，科学家们推测母体肥胖破坏了卵母细胞内的表观遗传学情况，由此导致胎盘功能异常，最终导致了后代的代谢性疾病。卵母细胞不只携带了遗传信息，而且还提供了胎儿早期发育的细胞材料，包括RNAs和线粒体，这些都来自母亲，持久影响着后代。类似于父亲饮食对精子的影响，母亲饮食可能也会改变卵母细胞内非编码RNAs的表达，这可能会导致后代基因表达的变化和代谢的改变。另一个可能的解释是，线粒体遗传或许是母体肥胖影响后代健康的原因，因为肥胖环境下的卵母细胞，其线粒体DNA含量和功能都表现出了降低。这些缺陷持续存在于胎儿肝、肾的线粒体中，因此母亲饮食对后代代谢的影响可能是通过线粒体传递实现的。

单单基因突变这一项并无法解释人类社会中糖尿病和肥胖发生率的迅猛增加。Huypens等的研究以及其他科研人员都证实了由精子和卵子传递的表观遗传因素能够对亲代的饮食做出反应，从而足以导致后代对代谢性疾病易感。

(作者：白蕊)

参考文献：Nature Genetics 2016;48:478-479