二十年前，当人类基因组计划刚启动时，人们只知道有十几种基因的变异能导致孟德尔遗传疾病。这类罕见的疾病通常是由单个突变基因引起的，遵循简单的遗传规律，由父母一方或双方传给后代。而现在，已经有近3000个这类基因被绘制出来。基因筛选的进步意味着准父母在选择性伴侣或怀孕之前能够知道他们是否携带有某种疾病基因。夫妻也能够知道体外受精胚胎或者怀孕胎儿是否携带这些突变。事实上，现在可以通过母亲血液中胎儿的DNA片段来确定胎儿的整个DNA序列。

    基因筛选并没有止步于此。直到最近，人们还是认为通过基因筛选从而准确地预测某个体罹患某种疾病的风险是不太可能实现的，如：癫痫或II型糖尿病。这主要是由于遗传学具有复杂性。然而，现有证据表明，众多的遗传变异，尽管对于整个基因组来说是罕见的，对人类如何及何时患有常见疾病具有强烈的影响。在未来五年内，成百上千万人类基因的测序有可能找出许多单个变异或一些变异组合的基因，这将成为预测很多疾病的重要依据。

    但显然，社会和政府还未准备好该如何利用这些有用的信息。我们现在必须考虑的问题是：在何种程度上需要对自己的孩子进行基因组测序？这种做法对个人和社会的意义是什么？这种选择权属于谁，父母还是政府？

    第二次世界大战后，生物学家达成了一个共识，绝大多数疾病的遗传学基础不符合孟德尔遗传规律。许多人认为，这些疾病不是由一些严重紊乱的单个基因造成的，而是多种常见突变基因的综合效应。这些突变中的单个基因对携带者患病的影响较小。在过去的一段时间抱有这种想法的人士一直感到疾病的确是复杂的。尽管基因筛查有可能帮助我们发现一些遵守孟德尔遗传的疾病，如：泰-萨二氏病（Tay-Sachs Disease）和囊性纤维化，但这种做法对一些常见的复杂疾病可能并不奏效。

    在过去的几年中，认为复杂疾病的理解还需假以时日的想法有所减弱。全基因组相关研究对一系列已知突变进行了分析，结果发现，大部分突变基因与其它基因都具有强烈相关性。通过标准化研究，遗传学家几乎能够获得人类基因组中所有常见突变的信息。一些研究已经筛查了数十万个体的基因组，如今这一数字已经达数百万个基因组。然而，在大多数疾病中，只有很少一部分的遗传性得到了解密。更重要的是，遗传学家们在很多疾病中发现许多突变基因，而单个基因对此种疾病的影响很小，因此很难确定哪个基因起了主要作用。

    对大量常见突变引起常见疾病这一观点的更大挑战来自于对突变拷贝数的研究。这些DNA链的复制或缺失有时涉及到几十个基因。与人们的认识不同，这些突变更加类似于孟德尔遗传突变，这些突变都具有明显的危险性，而且携带者具有很高的患病几率。有一些罕见的拷贝数变异已被确定为几种常见疾病的风险因素，包括自闭症和癫痫。目前，这些罕见拷贝数变异的数量还不多，但队伍却在快速壮大中。换句话说，一些常见的疾病是由众多罕见的遗传突变造成的，并会产生很大的影响，而这在人与人之间又是不同的。

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治疗乏术是筛选的动因之一

    许多医学遗传学界的人支持这样一种观点：常见基因的突变是常见疾病的主要驱动者。然而，本文所阐述的观点是：一些常见的疾病是由一些罕见基因突变引起的。在过去四年中，这一理论得到了相当大的支持。

    在孟德尔遗传疾病的研究中，最发人深省的教训之一是：识别潜在的遗传缺陷并不能导致有效治疗方法的快速发展。但也有成功的例子存在：酶缺陷性贫血，如高歇氏病（Gaucher' s disease），这种病可以通过注射人工合成的酶从而大大减少患病程度。然而，更多疾病尽管早已知道它们的遗传基础，仍然无法治愈。例如，对于囊性纤维化，治疗能够缓解患者症状和延长寿命，但是不能治愈，至今仍然没有太多与此疾病主要致病基因的报道。

    寻找治疗非孟德尔遗传疾病的方法同样困难。同时，准父母通过基因筛查而避免将不利的遗传突变传递给下一代的需求可能会激增——尤其是在整个基因组的测序成本的大幅度下降的情况下（美国：$ 4000 〜 $ 5000）。

    对于哪些突变基因需要进行筛查，各国目前还未达成共识。在美国和欧洲，已经在早期就对那些严重的孟德尔遗传疾病进行了检测，如泰-萨二氏病、唐氏综合症和囊肿性纤维化。自70年代末以来，通过基因筛查，患泰-萨二氏病儿童的数量降低了90%。然而，现在并没有对APOE4突变进行筛选，这使得患迟发性阿尔茨海默病的风险大大增加。相对于那些致命基因的检测来说，我们对那些不会导致疾病的基因筛选并不迫切。但有一点可以确信：那些携带APOE4等位基因的人并不想将其遗传给下一代。

    如今，将要做什么样的检测是由政府组织（如英国人类受精和胚胎学管理局）或生育诊所的医生来决定。德国议会正在考虑，只有在少数情况下才能进行胎儿期基因测试（例如，当怀孕可能会导致死胎或流产时）。而事实上父母有权利选择是否将某种突变基因遗传给子女，比如APOE4这种具有很强的疾病相关性的突变，但问题在于哪里是底线。

艰难的选择

（Tough Choices）

    在未来几年内，我们识别致病突变和潜在致病突变，以及数量庞大的不知是否安全的突变的能力肯定会超过我们对这些信息掌控和应用的能力。例如，如果父母用体外受精的方式来避免遗传五个突变基因，医生将不得不进行胚胎筛选从而得到一个没有这些突变基因的胚胎。同样，父母不得不放弃那些含有突变基因的胚胎，从而保证他们的后代不受影响。

    然而，这种筛选不应被无条件地满足。研究人员已经对某些种类细胞的DNA进行了选择性 “编辑”，但这还未在精子细胞和卵细胞中实现。然而，随着生物技术的进步，我们相信研究人员将能够对配子DNA进行有效编辑。这将会使得基因筛选发生本质上的不同。

    罕见的基因突变比那些常见的突变更具有破坏性。杜克大学人类基因组突变研究中心对不同的全基因组进行了测序，结果表明，每个人都携带着成百上千个导致不同蛋白质变化的突变基因，这种突变在总人群中不到1%。如果可以，会不会有一些父母选择不遗传任何此类罕见的突变来“明哲保身”？

    然而，这里存在一个潜在的问题，众多的危险遗传因素，将会产生不同的结果——有时会引起疾病，有时无害，有时则可能产生积极的效果。即使是孟德尔遗传疾病，高达30%的突变也被认为是无害的。对疾病相关突变大批量的清除，最终可能产生意想不到的结果。比如，使人更容易受到感染或者破坏人的创造力。

    对于“哪些基因可以筛选，筛选的目的又是什么”这个问题，目前还没有明确的答案，但至少我们现在必须开始正视这个问题。

（作者：贺利军 审校：李秋实）