大约50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因第1799位点（BRAF V600E）的T-A的颠换突变。BRAF V600E通过MAPK激酶途径传导信号，刺激癌细胞的增殖和存活。与标准化疗相比，能阻断BRAF激酶活性构象的BRAF I型抑制剂的治疗反应率高且能够改善患者生存率。然而在接受BRAF I型抑制剂，如vemurafenib和dabrafenib治疗的黑色素瘤患者中，大概有15%〜30%发生了皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。为了进一步分析其相关性，英国癌症研究所的研究人员对前期临床样本进行了分析，研究结果刊登在《NEJM》杂志上。

    研究人员首先选择参加早期vemurafenib临床试验的黑色素瘤患者。这些患者均存在BRAF V600E基因突变，然后采集这些患者的病变组织，进行分子分析确认致癌突变（HRAS、KRAS、NRAS、CDKN2A和TP53）。研究人员还分析了一个独立验证集并探索了BRAF抑制剂与RAS变异的相关性。

    研究结果显示，在21个癌症样品中，13个有RAS突变(12个HRAS)。14个验证集中，8个有RAS突变（4个HRAS）。因此，样品的60%（35个样品中的21个）隐含RAS突变，最常见的是HRAS Q61L。研究者发现，暴露于vemurafenib的HRAS Q61L突变细胞系增殖的增加与MAPK信号通路和ERK-介导的转录活性有关。在HRAS Q61L介导的皮肤癌小鼠模型中，vemurafenib类似物PLX4720不能触发或抑制癌症的发生，但可以加速隐含HRAS突变的病变组织的生长。在试验中合并使用MEK抑制剂可以抑制这种生长。

    这项研究发现，在接受vemurafenib治疗的黑色素瘤患者中，含有RAS突变，特别是HRAS突变的患者常发生皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤。发病的分子机制与MAPK信号通路和ERK介导的转录活性有关，能导致病变组织加速生长。研究还证明，联合使用MEK抑制剂和BRAF抑制剂不仅疗效较好，而且还能阻止皮肤鳞状细胞癌的生成。（编译：马驰)

参考文献：《New England Journal of Medcine》2012;366:207-15