网络化的变革

    开源的合作已经被认为是未来生物医学研究的大趋势。面向公众的、开源的数据库和以因特网为基础的药物发现辅助工具在其中可能起到关键的作用。目前已经上线的一些网站或工具包括结构-活性构效关系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）数据库和先导化合物迅速确认的工具。虽然比较明确的是生物学与化学的信息必须在网络环境中得以融合，这种融合归根结底必须要通过化学家与生物学家的协作来实现。这种融合的方式不仅有利于目前对于虚拟药物发现项目和罕见疾病药物的研制（散在的全球分布），而且可以扩展至更加广泛的商业药物开发项目中。

    任何一种聚集参与者的协作工具其价值都可以“麦特卡夫定律” (Metcalfe' s Law)来描述。该定律指出，网络的有用性(价值)等于网络用户数的平方数。所以目前的协作平台的发展必将是爆炸式的而非线性的，无边界正是网络的最大特点。尽管我们不知道协作软件是否也遵循这一规律，但是协作和协作网已经在科学领域显示出了效果。

挑战和机会

    现在，一系列不同的药物开发工具和平台已经具备了化学和生物学相关技术的特征，而且正在成为它们的核心特点，这些工具如框1所示。其中一些工具已经具备了社会协作网络的特征（见框2）。目前这些工具已经成为研究罕见疾病药物的新方法。

    尽管web2.0工具已经在社会网络中有了一些成功的例子，比如用于网络会议的Linkedin以及著名的Facebook，但网络技术仅仅在过去的几年之内才直接地对药物研发过程产生影响。传统的社会协作网络不可避免地缺乏实验数据处理和挖掘的功能，尤其是对于化学结构的管理；而传统的商业化学和生物学管理软件又不可避免地缺少协作特征或数据分享功能。这种环境下根本不可能培养出以协作为基础的药物发现模型，除此以外，这些软件的管理和维护费用等于天价。相反的，开源的公众化学和生物学数据储存平台(PubChem、ZINC、eMolecules、 ChemSpider)则主要关注于公众可得的基本数据，而无法满足用户的多方面和多角度的需求。从传统方法上，用户必须在这两种方式（开源的和商业的）中进行取舍。

    选择性的数据分享功能可能成为一种两全的方式，并且已经在一些罕见疾病的药物发现中得到了有效性的验证。但是如果参与者目前供职于大型的制药企业，情况则会变得异常困难并且复杂：商业机密、知识产权这些都是协作必须要解决的困难，而且需要大量的时间来克服。如果这个过程过慢，则失去了协作的意义，所以外部协作必须要像企业内部资源一样的迅捷而有效。一个恰当的例子是雅培与默沙东合作开发HIV治疗药物，时过境迁，协作药物开发若要取得更大的进步必将依赖科学网络软件。

    化学与生物学家需要的协作软件可能包括有产权但是可以满足选择性公开数据的功能。对于主流的用户，这些工具必须能够同时处理文字、异质性的实验数据及分子结构；而且，这些复杂的数据必须能够表达出来，并能为信息接收者所理解。

协作药物发现

    协作药物发现（Collaborative Drug Discovery，CDD）平台已经聚集了几百个不同领域的科学家共同实现了一种崭新的药物开发模式。CDD平台是一种主机协作系统，超越了传统的PC为基础的系统。它可以实现参与者在任何电脑、任何一种浏览器获取有用的信息。可以处理多种数据格式并通过网络标准格式进行发布的共享。目前CDD平台整合了马尔文公司的化合物物化性质计算插件，以及ChemAxon公司的结构式搜索插件。有了这些应用，用户可以进行精细的构效关系研究，包括：化学模序识别（相似性和亚结构搜索）、物化性质计算；支持布尔运算以及化合物毒性数据。

    挖掘结果序列可被存储、输出，可通过电子邮件的方式安全地分享给其他研究人员。数据所有者可以完全保留数据，分享给任意一个群组中的其他研究者，或者可以公布给公众。更重要的是CDD可以将一部分的商业数据库与公众数据库相连，共同表现在同一系统中。协作可以满足不同参与者：从传统的商业公司到大学和个人研究，通过网络日志阐述他们已经或正在进行的实验，公布实验数据。该实验协作平台目前已经在疟疾、非洲嗜睡症、肺结核等多个领域内实现了全方位的协作接口，目前正在对更加机密的研发项目进行尝试。

传统私人研究到私人协作

    CDD平台已经成功地实现了来自世界各地的研究小组共同推动化疗增敏药物的开发。作为目前使用范围最广的抗疟疾药物，奎宁在一些疟原虫体内产生了耐药性。所以奎宁的化学增敏剂的开发便提到日程上来。通过传统方法，研究者从天然化合物或合成化合物的筛选开始。有了网络为基础的协作，研究者则可以从不同种类、不同来源的化合物的比较来开始，如果有人正好进行到这里，不同来源的数据会辅助他们的决策。最有希望的化合物可能从开普敦大学出发，然后在几个研究公司进行活性筛选。最有可能的化合物可能包括一些标志性的化学特征，比如有一个四元环位于氮原子的β位，最有代表性的化合物是维拉帕米。在发现这些苗头之后，加州大学旧金山分校的研究人员可能会进一步地对这些亚结构进行筛选，所有参与人员进入小组，凭用户名和密码使用这些数据。开普敦大学的化合物库中的数百种可能具有进一步开发的价值，这样一来，新颖的化疗增敏剂以更快的速度进入开发阶段。

    另一个途径是FDA已批准化合物的数据库，由Lipinski教授开发。该数据库中已经包括了有同样亚结构的化合物，由于这些化合物已经被证明在人体应用是安全的，所以只要证明它们是有效的便可以更加迅速地进入临床，所以这些从开普敦获得的化合物在此进行同样的筛选，证明其中有6种化合物可以逆转奎宁耐药。这样节省的时间便以年为记。

阶段性数据分享限制

    在这种条件下，研究组只能通过数据所有者的准许才能获得数据。例如同样在疟疾治疗领域，1946年美国陆军曾经筛选过大量的化合物，通过发表文章的形式对这些化合物的活性进行报道，但并未得到充分的披露。这些数据包括1万2千个具有生物活性和毒性数据的手画的化学结构式。尽管原文献已经经过了数十年，但仍然可以与电子化的数据进行比较。在对这些原始数据进行数据化之后，研究人员挑选了131个有效抗疟疾和228个无抗疟疾活性的化合物，在对这些化合物进行了疟疾抗药性筛选之后，与目前的抗疟疾化合物库进行比较，发现之间的吻合率可以达到80.7%。

将药物发现协作变为现实

    几乎所有的药物研究者都认为将彼此的数据汇集到一起可以大大地提高效率，而且协作网络一旦形成还有更多意想不到的好处。在罕见疾病和孤儿药物研究领域中，这种协作的重要性显得尤为明显。要完成这种协作，需要新技术的改进与协作的弹性。转化医学的实践也包含了从临床前到临床的不同研究者在一定的框架内进行合作。软件平台的开发，尤其是以web2.0为基础的软件平台为这种协作提供了极好的框架。研究人员可以将数据传递到世界各地，来自不同地区的研究人员也可以参与到其中。在web2.0环境中，研究人员可能获得比以前更多的想法和实验资源。

    本文以一个成功应用web2.0技术为基础进行药物研发的组织为例，对这种药物发现的新手段进行了分析。令人感到失望的是，传统的商业软件仍然没有呈现融合的现象，这可能是由于药物发现的经济基础所决定的。但几乎在所有行业中，协作已经成为一种大趋势，借鉴其他行业已有的经验也是如何进行更有效的医疗产品开发的重要启发。

（作者：王玉成）