企业界与药物管理部门相辅相成促进新药研发的开展。在目前的一段时期内，没有什么比联合治疗疗法的开发更为迫切的了。基因组和细胞生物学的进展为合理设计靶向药物以抑制特异性分子的功能增加了机会，包括对癌细胞的增殖和病原微生物的贡献。虽然靶向治疗可提供增强疗效和改进选择性(因而减低毒性)，但单独使用时其作用大多数往往是不持久的。
2010年3月，FDA公布了以两种或两种以上药物联合为特征的指导原则（guideline for industry），称为共同开发（co-development）指导原则。这意味着目前越来越多的企业正在申请两种或两种以上药物的复方。
虽然在传统上，人们很容易理解药物复方是一种可以获得更大治疗效果的办法，但实际上正因为每个人对此的理解不同导致药物复方的研究成为整个生物医学领域最难攻克的难题。
历史
20世纪初期，随着化学、生物学及医学的进步，制药业迎来了一次巨大的变革。市场上出现了“处方药”的概念，并产生了一批生产处方药的制药企业。与传统药铺售卖的成分不为人知的药物不同，处方药的各种化学成分被显著地标示出来，以此保证其有效性和安全性。这些“新药”中就包括由多种成分合成并协同起效的复方药。1938年，FDA获得了新药审批权，但并没有对固定剂量的复方药有什么特殊的规定。
但是，到了50年代，随着广谱抗生素销量猛增，制药企业仿佛看到了一座无尽的宝藏，他们想当然地认为将多种抗生素制成复方药，其抗菌谱会更广。这种想法当时得到了FDA的支持，一批这样的药物在缺乏有力临床证据支持的背景下上市，为企业攫取巨额利润（以Sigmamycin为代表，由四环素与竹桃霉素组成）。然而逐渐有一些科学家和医生认识到，这些复方抗生素并不会带来更好的疗效，于是在美国掀起了一场关于复方药的争论。为了防止这种市场冲动行为的出现，最终于1962年出台了一项修正案，规定了一系列复杂的复方药审批机制，并对已上市的药物进行重新评估。
其中不得不提到一种叫做Panalba的复方药，其由四环素与新生霉素组成，被FDA认定为降低了有效成分的疗效，被当作复方制剂带来不良效果的代表。制药公司上诉至最高法院，判决结果支持了FDA的决定，这引发了复方药的大规模退市。1971年，FDA制定了更严格的准入机制，要求“复方制剂必须证明其疗效优于同时使用由其组成成分制成的单方制剂”。直到1974年，才有药物达到了这一要求，这就是复方新诺明（图1）。以后，复方药处于缓慢的发展之中。
近年来，随着疾病谱的变化以及基础研究的进步，人们发现诸如艾滋病、糖尿病、心衰等疾病的治疗可能更需要多种药物的协同作用，然而现有的审批制度大大增加了复方药的过审难度，虽然一些治疗艾滋病的复方药得以很快上市，但其他一些药物就没这么幸运。那么，FDA何不取消现有机制呢？因为制药公司永远以追求利益为首要考虑。一些公司通过研制复方药的手段保护即将到期的专利，以阻止仿制药上市，继续获取高额利润。例如辉瑞通过此种方法将络活喜的专利期限由 2003年延后到了2017年，而这种复方药对高血压的治疗效果似乎并没有改善。
固定复方药物的希望、假说及隐患
2010年的指导原则表明，FDA现在越来越要求企业或新药申请人证明该固定复方疗效优于两个单药疗效之和，即FDA所要求的“协同作用”的内涵。1971年，FDA撤销了一系列药物的上市申请后声明，新上市的固定复方制剂疗效应当优于每个单药服用的加和。在1974年，FDA批准了bactrim的上市申请，这也是首个以此标准评价合格的上市复方抗生素。但随后并未出现人们预想中的复方抗生素大行其道的现象。
在21世纪的开始，复方药物经历了同样的希望、假设的隐患的过程。现在越来越多的复杂药效学模型正在与系统生物学相融合，同时公共卫生学科的发展也呈现出同样的发展态势（图2）。但最近数年批准的复方药物并不完全遵守药物优效性（协同）原则，FDA对于这一状况已经表现出担忧。那么协同作用的含义究竟如何，它是具有科学基础或者临床意义的，还是人们的一相情愿？
一般说来，假如目前有两个药：A药和B药。如果当中的B药在单独用药时无活性，而在同时使用A药和B药时效果大于A药同样剂量下的效果，那么我们称之为增强，或称为势差现象（Potentiation）。如果A药和B药都具有活性，A药+B药的活性大于A药和B药同样剂量下所诱导的生物活性即被称为协同作用（Synergism），A药+B药的活性小于A药和B药同样剂量下所诱导的生物活性即被称为拮抗作用（antagonism），介于二者之间的称为加和作用（additive effects）。所以“加和作用”的定义就成为这三者中最为重要的一环，然而，这也是导致目前药物复方研究极度混乱的根本原因。
首先，如果A药+B药>A药或A药+B药>B药，不等式本身并不表明协同作用，仅说明优效或劣效。这是简单的认识，跟统计无关。其次，如果A药的抑制活性为30%，B药的抑制活性为30%，则A药+B药的效应加和不为60%，即加和效应不等于效应的加和。第三，如果A药的抑制活性为60%，B药的抑制活性为60%，按照Webb等人的算法，二者的加和效应应为（1−0.6）×（1−0.6）=0.16，1−0.16=0.84，这是一个简单粗暴的办法，因为如果按照这种算法，将没有任何一种复方可以达到100%的抑制，另外Talalay等人证明，虽然该公式考虑到最大活性，但忽视了剂量-效应曲线的形状。
Goldin与Mantel（1957）的文章中，有7种不同的方法在为“协同效应”下定义，而Greco等人（1995）的综述中这一数字变为13种，而且这些定义相互之间均不支持。这在生物医学研究的其他领域内是根本没有的。为协同作用下定义似乎成了个人喜好和美好愿望，而不是科学定义了剂量-反应曲线是物理化学性质而非统计学，换言之，剂量-反应问题是决定性的而非可能性的。所以，“协同作用”其本身就带有非特指性的含义。
上面所述的协同效应定义，目前仍在使用的有三种：Loewe相加模型(Loewe Additivity)、Bliss独立模型(Bliss Independence)和周氏的中效模型(Median Effect Principle)（见图3）。Loewe模型通过比较联合用药时两药的实际剂量与无相互作用时的理论剂量来判断两药相互作用的形式，着眼点在于剂量的比较。Bliss模型是以概率理论为基础，比较两药联合作用的实际效应与两药无相互作用时的理论效应，主要在于药效的比较。中效模型以质量作用定律为基础，对酶动力学模型和受体结合理论进行数学演绎和归纳得到中效公式。值得一提的是，中效模型以基本的质量作用定律为原型，可推导至四种生物化学和药理学常用的主要公式米氏方程、希尔方程、Scatchard方程、Henderson-Hasselbalch方程，在形式上取得了相似。有鉴于此，目前中效公式被认为是一种泛化的理论，是目前最完备的研究药物相互作用的理论。
当我们提到复方药物时，一个经常会问的问题是协同作用的机理是什么，这是一个很难回答的问题，实际上我们对于药物作用的机理的理解至少应当是片面的，举个最简单的例子来说，阿司匹林与酒精这两种最常见的化合物在体内的相互作用的机理目前就知之甚少，何况更加复杂的药物。在理论上看来，无论是传统的药理学研究还是更新的分子生物学研究，对于复方的作用几乎全无有说服力的研究方法。在这个基础上，药物的复方与单方的联合最终只能在真实世界中验证（图4）。
所以，目前无论国内还是国际的药物复方都存在着不同程度上的滥用和误用。在实际应用上复方药物的情况则更为复杂：例如主要以印度研究为主的“polypill”，其组成一般远远超过两种药物或三种药物。尽管polypill目前为止公布的研究结果较为乐观，但是临床界对此药物却保持着担忧。首先，polypill带来了更大的制剂稳定性问题，例如利福平在异烟肼和其他药物存在时的生物利用度存在明显差异；其次，选择候选药物的种类和剂量也面临着比单个化合物更加复杂的问题，例如在心血管复方药物中是否应当添加叶酸，不同的证据彼此间的冲突如何解决；第三，早期的研究预计， polypill 以其简单的治疗方案可以降低心血管事件，而不经过心血管危险因素的分层，但实际的运用过程中, 因患者对某种药物的禁忌而不得不开发其他类型的药物, 而其他药物的开发又同其设计的初衷矛盾（图5）。
评审与管理
药物评审可被看成是另一种药物开发技术，每当有新颖的技术出现时，伴随着包含该技术的产品就会给药物评审带来新的挑战。今年FDA再次提出《共同开发两个以上未上市药物为复方》的指导原则草案（Guidance for Industry Codevelopment of Two or More Unmarketed Investigational Drugs for Use in Combination）。在许多治疗领域中，复方药物的治疗已经成为重要的治疗方案。尽管在历史上已有一些应用复方药物获得成功治疗的例子，包括治疗艾滋病的鸡尾酒疗法、肿瘤、感染治疗，但这些都是人们已经获得对每个药物知识的情况下采取联合治疗而获得成功的。近半个世纪的医学生物学技术的发展为许多疾病的治疗提供了思路，在此基础上生物的系统观点日益深入，联合治疗方案甚至两种新化合物的联合开发浮出水面。有鉴于此，FDA在已有固定复方开发指导原则的情况下再次将原属于指导原则一部分的“两种未上市”药物的情况单独列出，形成本次指导原则。
每次指导原则的公布都是药物研发的一面镜子。在此原则中，FDA强调了共开发复方药物应当具备以下特征：
复方应当以严重疾病及症状为治疗目的。
应用这种药物联合应当具有明确的生物活性优势（例如化合物分别抑制或激活同一信号传导通路的不同靶点，或者同时阻滞主要和补偿两条信号传导通路，抑或是与同一靶点不同结合位点相结合以降低靶点的抗药性或降低药物剂量）。
复方药物的优效性需体现在该复方组合临床前及临床早期对于可靠的生物标记物的改善体现“协同”作用或延长作用时间，而非两药药效的“加和”效应。
制成复方药物必须严格考察依据，这些依据可以包括单药的生物活性有限或可能产生耐药性。
这便要求药品的作用机理必须经过详细研究，为药物的有效及安全性提供足够的背景知识，以获得对立题依据的支持；同时这还包括药品申请者必须扩大对疾病的研究，获得支持该药物对适应症治疗的足够数据。但动物模型试验并非必需，如有动物模型与人类疾病相关则需要获得在动物体内的相对剂量。
药界观察机构认为FDA此举是为了规范目前日趋复杂的复方药物研发而进行的举措。鉴于许多以靶点为基础的药物发现大多经历失败，药物企业把复方药物作为保持专利的策略之一。但随之而来的是许多联合用药所选择的靶点缺少足够的研究，复方药物对疾病的改善不佳，或者药物企业无法开展需要的研究。从FDA的观点来看，首先FDA需要明确每种药物对治疗效果的贡献，这基本等同于一个大型的析因临床试验，对于两个化合物组成的复方该试验需要包括4组：两个单药、两药联合及对照（安慰剂或标准治疗的阳性对照）。
所以，药物的复方无论从理论还是评审，临床上患者的获益是最终决定的因素。复方的研究似乎也预示着一个更加理性的产业风气的到来。
（作者：李秋实）