《科学•转化医学》上发表的一项研究指出了肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的新的潜在风险基因。ANXA11（编码磷脂结合蛋白——膜联蛋白A11）中的突变存在于家族性和散发型ALS。突变蛋白从其正常的结合伙伴——钙周期蛋白（calcyclin）中分离出来，并聚集在细胞核和细胞质中。ANXA11可能有助于囊泡运输。
    外显子组测序已改变了罕见孟德尔疾病中的基因猎获（Gene hunting；指寻找引起个体表型差异的基因的过程）。这种测序方法对短病程的迟发型常染色体显性疾病尤为适用，如ALS（其DNA很少从同一家族的多个受影响个体中获得来支持传统的连锁分析）。ALS的终生风险为1/400，并且以大脑和脊髓运动神经元的退行性病变为主要特征，可导致渐进性麻痹，并在3年内死亡。10%的ALS具有家族遗传性，在约60%的欧洲家族中能够发现一种致病基因突变。同一基因的突变导致了大约10%的散发型ALS（sporadic ALS，SALS）病例，提示不完全外显（即使个体具有某特定基因，不表现特定的表型）。SOD1，TARDBP和FUS基因的非同义突变（碱基被替换之后，新旧密码子并非同义密码子，导致所编码的氨基酸改变）与C9orf72中的六核苷酸重复扩增共占所有ALS病例的约20%，而其他罕见的基因则占病例的1%～3%。在既往研究中，全基因组或全外显子组测序分析已经识别了9个ALS基因（VCP, PFN1, MATR3, CHCHD10, CCNF, TUBA4A, TBK1, NEK1和C21orf2）。
    英国伦敦国王学院的Bradley N. Smith的等人筛选了751例家族性ALS患者的全外显子序列，并在13名个体中鉴定出6个突变，其中包括ANXA11基因中的p.D40G。而70,000个对照组全部外显子序列不含p.D40G突变。这种突变在两个家族中导致了疾病隔离，并且存在于另外两个不相关的病例中（P=0.0102），所有突变携带者均有共同的奠基单倍型（founder haplotype）。在携带p.D40G突变的ALS患者的脊髓运动神经元和海马神经元轴突中，膜联蛋白A11阳性蛋白聚集体大量存在。表达ANXA11的转染p.D40G突变和其他N末端突变的人胚胎肾细胞显示，与钙周期蛋白的结合发生改变，p.R235Q突变蛋白形成不溶性聚集体。
    因此，ANXA11中的突变与ALS相关，细胞内蛋白质运输缺陷可能是发病机制之一。（作者：贺利军)
参考文献：Science Translational Medicine 2017;9:eaad9157