2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2D）的特点是持续性高血糖，影响全球3.7亿多人，是患者发病和死亡的主要原因。几十年来，旨在降糖的治疗策略集中在药物刺激胰腺释放胰岛素，或改善周围组织的葡萄糖摄取。然而，临床反应有相当大的异质性，许多人需要多种药物来降低血糖水平，以减少长期心血管、肾和眼部并发症的风险。因此，需要确定能够有效和安全地治疗T2D患者的其他机制。
    人类遗传学研究是一种强有力的工具，能够发现新的分子/途径。Nelson及其同事最近的一项研究发现，人类遗传学研究直接支持药物机制发现的情况在整个药物开发途径中显著增加，选择遗传学研究支持的药物靶点可以提高药物开发的成功率（Nat Genet 2015;47:856-60）。然而，从遗传关联到疾病机制发现，是充满挑战的，特别是在全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）中，风险相关的变异通常位于非编码区域或包含多个基因的区域。
    Rusu及其同事们接受了这一挑战（Cell 2017;170:199-212）。这是一项墨西哥成年人（T2D患病率极高）的GWAS研究，研究人员旨在探索一组与T2D有关的染色体17p13上的遗传变异。他们首先重新界定了在17p13（17号染色体1区3带）上的风险单倍型，其在墨西哥人中具有较高的等位基因频率，并识别了18个变异（与主要风险变异存在强连锁不平衡）；这些变异与此人群中T2D风险约30%的增加有关。他们发现，12个非编码变异跨越了SLC16A11基因位点，而SLC16A11基因本身有4个错义变异。
    SLC16A11是SLC16基因家族的成员，该家族编码单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）。MCTs跨膜运输简单的单羧酸（如乳酸、丙酮酸和酮体），在细胞代谢中起着重要作用，尤其是将乳酸从肌肉细胞运送到肝细胞来促进Cori循环，以及在同一器官中的生成细胞和利用细胞之间运输丙酮酸和酮体。在一系列的分子研究中，他们描述了MCT11（由SLC16A11基因编码的转运蛋白）的功能，证实了它在细胞表面和内膜上的位置。在人细胞系中，SLC16A11的异源表达和使用丙酮酸作为试验基质，可建立作为质子耦合转运体的MCT11，其能够有效地在细胞内外运输单羧基。
    研究人员继续证明，风险单倍型至少在两方面削弱了MCT11的功能。首先，他们发现，在来自风险单倍型携带者的肝脏组织中，以一种基因剂量依赖性的方式减少了SLC16A11基因表达。其次，他们发现，与T2D相关的四种编码变异会降低细胞膜表达该转运蛋白，这可能是因为其与伴侣蛋白Basigin的相互作用减弱；这导致了转运蛋白活性显著降低。最后，为了分析MCT11功能降低的后果，研究人员在原代人类肝细胞上敲除SLC16A11，并用靶向SLC16A11的小干扰RNA（small interfering RNAs，siRNAs）处理人肝细胞后，发现细胞内的酰基肉碱、甘油二酯（diacylglycerols，DAGs）和甘油三酯（triacylglycerols，TAGs）及细胞外TAGs显著增加。总之，这些变化表明，MCT11影响了细胞脂肪酸和脂质代谢，尽管这些影响发生的确切机制仍有待研究。这些研究为SLC16A11的功能丧失提供了证据，可将17p13上的常见变异与变异携带者的T2D的风险联系起来。
    该研究提出了一系列重要的后续问题。研究人员假设，SLC16A11变异通过影响肝脏脂代谢，在T2D风险中扮演了一个重要角色，尽管还需更详细地了解MCT11的作用；特别是，这是一种底物特异性非常窄的转运蛋白吗？此外，MCT11可能在其他组织中也发挥了作用，尤其是胰腺MCT1（由SLC16A1编码，与SLC16A11在功能上相关），它此前被证明可调节丙酮酸吸收及丙酮酸刺激的胰岛素释放。对纯合子和杂合子风险单倍型携带者相比非变异携带者的代谢研究，应该能得到有益的信息。最后，研究人员认为提高转运蛋白的活性可能会有治疗效果。这种方法在理论上似乎可行；事实上，靶向这类分子是一个相当有趣的领域，在许多单基因疾病中已经发现了几种可溶性转运蛋白的罕见外显突变（penetrant mutations）。靶向MCT11的治疗方法可能对于上述机制/途径所驱动的T2D患者特别有效。还需要进一步的生理学研究来检验MCT11活性的微小差异是否会导致非变异携带者的代谢表型，从而确定靶向MCT11的治疗策略是否具有更广泛的临床意义。
    有趣的是，这种风险单倍型在墨西哥人中非常普遍，但在欧洲裔中却不常见。这种高流行率的原因值得探索。例如，这种单倍型是否具有选择性优势，如果是这样的话，它是否有利于能量储存，从而作为对抗饥饿的有效手段？总的来说，Rusu等人提供了一个很好的例子，证明了大规模的基因研究可以促进在诸如T2D等常见的复杂疾病中发现新的治疗目标。T2D GWAS研究已经成功地确定了大量导致疾病风险的位点，但大量的估计遗传力（estimated heritability）有很大一部分还不能被解释，有待于更多发现。研究人员通过强调MCT11在代谢中的作用，迈出了重要的第一步。上述研究提出了一系列的问题，这些问题需要在模型生物及人体中得到解决。
（作者：高建臣)
参考文献：Cell 2017;170:12-14