当一个人感到压力、惊慌失措的时候，我们往往会劝他深呼吸，让缓慢、有控制的呼吸促使情绪平静下来。然而，呼吸为什么能影响高阶脑活动？这背后的生理和神经基础是什么？美国霍华德·休斯医学研究所的Kevin Yackle等研究发现：是脑干中的一小簇神经元将呼吸与大脑觉醒状态联系了起来。这组神经元数量不多，只有约350个，同时表达2种蛋白——Cdh9和Dbx1，位于脑干延髓区域的前包钦格复合体，该复合体是呼吸节律发生的主要部位。小鼠研究显示，当这种“小众”的Cdh9/Dbx1双阳性神经元通过基因消融被去除后，正常的呼吸、叹气都不受影响，但小鼠安静的时候变多、兴奋的时候变少。这类神经元与脑干-脑桥区域的蓝斑神经元通过突触相连，而蓝斑是脑中合成去甲肾上腺素的主要部位，控制应激反应，在整个大脑都有广泛的投射，涉及注意力、脑觉醒、情绪（如惊慌）等的调节。

    呼吸是生命的一种永恒节律，因而往往被认为是理所当然的，然而表面简单的呼吸，背后却有着复杂的神经机制。这一行为不仅仅产生了吸气、呼气，它其实还要更复杂，因为呼吸与许多其他运动功能是结合在一起的，比如发声、口面部的运动、情绪表达（笑和哭）以及运动。此外，意识强烈地影响着呼吸。在瑜伽、冥想或心理治疗过程中，有意识地控制呼吸能调节情绪、脑觉醒状态，乃至压力。因此，理清呼吸、脑觉醒状态、高阶脑活动三者之间的联系是非常重要的。
    2017年，美国霍华德•休斯医学研究所的Kevin Yackle等发表在《科学》杂志上的研究称，他们在小鼠大脑中发现了一类神经元，这类神经元很“小众”，只有大约350个，它们有可被识别的分子学标志，并且有其专门作用——由它们形成的环路，能将呼吸运动的信息传递给中枢神经系统的其他神经元，特别是位于脑干蓝斑（locus coeruleus，LC）中影响脑觉醒状态的一组去甲肾上腺素能神经元。这一发现为“呼吸运动怎么影响高阶脑功能”这一问题提供了新的见解。
    呼吸的固有过程被整个大脑的神经回路所调节，接受着或自动或有意识的控制。目前，关于“哺乳动物中呼吸基础节律和模式是如何产生的”这一问题，理论上的解释主要集中于脑干-延髓和脑桥中的不同功能区域，它们负责驱动和调节节律性呼吸。具体地来说，延髓中的核心结构——前包钦格复合体（preBÖtzinger complex，preBÖtC）负责呼吸节律的产生，该复合体的活性直接或间接地接受大脑很多区域输入信号的调节，比如对二氧化碳及氧的感受信号。而preBÖtC的活性反过来也会影响对呼吸的控制以及其他中枢神经系统环路，比如蓝斑。
    蓝斑位于脑桥，与睡眠-觉醒状态、警惕性和情绪的控制有关。蓝斑神经元接受很多大脑区域的输入，反过来也在整个脑部和脊髓中有着广泛投射。部分蓝斑神经元表现出与呼吸有关的活性，而蓝斑中参与呼吸的神经亚群具体是与哪些神经元建立环路的，一直以来并没有明确的答案，直到2017年，Kevin Yackle等在《科学》杂志上登出他们对此的研究结果（Science 2017;355:1411-1415）。
    Yackle等通过一系列技术手段（如基因工程小鼠、绘制神经环路图、行为分析），发现preBÖtC中的一组神经元能够表达两种分子标记物——细胞黏附蛋白-钙黏蛋白9（cadherin-9，Cdh9）和转录因子-脑发育同源蛋白1（developing brain homeobox protein 1，Dbx1），这组神经元在单侧preBÖtC中仅有约175个（2侧加起来约350个），在功能上不同于其他preBÖtC神经元，直接与LC神经元通过突触连接。基因数据库筛选和表达谱分析表明，Cdh9基因只选择性地在preBÖtC及其附近的神经元中表达。
    而表达Dbx1的preBÖtC神经元被认为是产生呼吸节律所必须的，体外实验显示，仅仅是去掉85个Dbx1神经元就会让preBÖtC失去节律。既表达Cdh9又表达Dbx1的preBÖtC神经元很有意思，因为当清除这类神经元后，并不会干扰正常的呼吸节律，也不会影响高碳酸血症（二氧化碳过高）或低氧环境下的呼吸调节。然而，消融这些神经元却能改变呼吸频率：小鼠呼吸频率变慢——这是由于正常的慢速呼吸居多，而快速呼吸减少。伴随着Cdh9/Dbx1消融带来的呼吸模式改变，小鼠行为也随之改变：对新环境的活跃探索行为（如四处嗅探）减少，而理毛、一动不动这样的安静行为增加了2倍～3倍。这样看来，Cdh9/Dbx1这类负责蓝斑投射的preBÖtC神经元对呼吸节律的产生并不重要，相反，它们是用来促进整体行为活跃的——呼吸活动经Cdh9/Dbx1神经元被传递给蓝斑神经元，从而被投射到整个大脑，进而影响行为状态。
    1991年，J. C. Smith等在大鼠中首次发现了preBÖtC，它位于脑干-延髓，由数千个神经元组成，控制着呼吸节律的产生。在体内，preBÖtC的节律性活动通过反复激活运动神经元来控制呼吸肌运动。该复合体内的神经元并不都是一样的，而是由不同神经元亚群混合在一起形成，其中，有的负责呼吸节律的产生，有的负责叹气这个动作。而2017年Yackle等在preBÖtC中发现的这类新的神经元亚型（Cdh9/Dbx1双阳性）有其特殊功能——将呼吸与大脑活动联系起来。清除这类神经元不影响主要呼吸模式及其调节，却会让小鼠变得异常平静。Cdh9/Dbx1神经元与LC中的去甲肾上腺素能神经元通过突触直接作用，LC又投射到整个大脑，控制大脑觉醒及睡眠-觉醒状态的转换。这一“升华”式的神经环路构架起了呼吸中心与高阶脑区的沟通渠道，从而影响了觉醒状态——当呼吸规律、缓慢的时候，动物会冷静而放松；而当呼吸紊乱、快速的时候，就会促使或维持一种兴奋的状态。
    练瑜伽讲究调息，通过有意识地放慢呼吸，让人放松。这样的呼吸也已被证实对焦虑及其他应激障碍有效。如果在人体中也证实存在Cdh9/Dbx1环路的话，那将为焦虑症提供一个治疗靶点。事实上已有研究显示，用可乐定（clonidine）沉默LC对惊恐发作（也称急性焦虑发作，表现为突然的心悸、出汗、震颤，甚至伴有强烈的濒死感）有效。
呼吸不仅受大脑调控，它也直接影响着大脑！
（作者：白蕊)
参考文献：Science 2017;355:1411-1415
Science 2017;355:1370-1371