医务人员可以利用安慰剂（或心理暗示），激发病人的安慰剂效应，就可增强该药物的治疗效果，提高医疗质量。特别在患者对某种药物或治疗手段坚信不移时，比如那些相对容易交往、有依赖性、易受暗示、自信心不足、很注意自身的各种生理变化和不适感、有疑病倾向的人，就更易产生安慰剂效应。

虽然安慰剂效应已经在抑郁、疼痛、偏头痛、慢性疲劳、哮喘、高血压、肠易激综合征和帕金森氏病等得到了一定程度的临床证据证实，安慰剂效应在医学界仍然是一个非常具有争议的话题。这主要是因为很难界定安慰剂的疗效是由于疾病自我缓解还是由于安慰剂造成的。

一、骨关节炎患者的安慰剂镇痛效应

骨关节炎（osteoarthritis，OA）在40岁以上中老年人群中比较常见，临床症状主要为骨关节的慢性疼痛，一般需要长期治疗。OA的治疗方法包括非药物治疗和药物治疗，许多治疗方法缓解症状的效果有限。

英国诺丁汉大学的Zhang等在检索了Medline、EMBASE、SCI、CINAHL和Cochrane Library等医学数据库，对有关OA治疗的随机、安慰剂对照试验数据进行了系统分析。该研究总共分析了198篇OA试验论文，共有193个安慰剂组（共有16364人）和14个未治疗组（共有1167人）符合纳入标准。这些研究中涉及到的治疗方法包括非药物治疗和药物治疗。

在此项研究中，安慰剂疗效定义为安慰剂组在治疗之后与基线值之差，用效应量（effect size，ES）来表示（ES=（μ2－μ1）/σ，μ2为治疗之后疗效的均数，μ1为基线均数，σ为标准差，ES越大说明治疗效果越好）。将安慰剂组与未治疗组进行对比，并将疼痛定为首要评价指标。当ES≥0.8时，疗效定义为“优”；ES≥0.5时，疗效定义为“良”；ES在0.2~0.5之间，定义为“差”。影响安慰剂疗效可能的影响因子用多元回归分析，安慰剂疗效影响因子的关联程度用偏回归系数（β）表示。

当阳性药物治疗组（因为许多研究中，安慰剂仅仅是用作对照，还有药物治疗组）的疗效提高（β＝0.38，P<0.001），疼痛的基线值升高（0.006，P=0.004），样本量增大（0.001，P=0.004）以及用注射方式给予安慰剂时，安慰剂对于疼痛的疗效都会提高(表1)。

一般认为安慰剂具有一定的镇痛效应，但是其变化很大。丹麦奥尔胡斯大学的Vase等对23个相关研究进行荟萃分析发现，在不同外界环境下，安慰剂的镇痛效应相差很大（Pain 2002;99:443-452）。安慰剂镇痛机理试验的镇痛效果明显优于临床镇痛试验的镇痛效果；而在目的是研究镇痛机理的试验中，临床试验和科学镇痛试验比较没有显著性差异。

安慰剂的镇痛效应也会随着试验目的变化而改变，可能的影响因素是两类试验的不同指导原则。在临床镇痛试验中，受试者被告知他们得到治疗的是安慰剂或是镇痛药，因此他们得到镇痛药的概率只有50%或者更少，他们对镇痛效果的期盼也就大打折扣；而在研究安慰剂镇痛原理的试验中，受试者被告知他们将得到的是一种很有效的止痛药，因此他们有着更高的期待，从而试验的镇痛效应就会大大增强。

安慰剂镇痛效应可根据引起安慰剂效应的方式不同而改变。国外的一项研究显示，组1没有给予吗啡但是告知给予的是一种很有效的止痛药，暗示产生了显著的安慰剂效果；组2连续两天给予静脉注射吗啡，并且没有给予任何镇痛效果的暗示，第三天给予静脉注射生理盐水，并告知静脉给予的是抗生素（此暗示不会产生任何安慰剂效应），然而这一天生理盐水也产生了镇痛效果，从而证实条件反射也会产生安慰剂镇痛效应；组3给予吗啡并告知给予的是一种很有效的止痛药，其镇痛效果更加显著。表明心理暗示和条件反射对于安慰剂的镇痛效应具有叠加作用。

通常安慰剂主要指那些形状类似但没有特殊活性的治疗物，安慰剂效应曾被定义为由安慰剂引起的心理学效应。但是上述研究中的安慰剂应重新被定义为：由于治疗行为而导致受试者症状的减轻。已有不少研究证明，安慰剂效应主要是由于人体内产生了内源性阿片类物质。若能够确定促进安慰剂镇痛效应的因素，那么可以最大程度地发挥安慰剂的镇痛效应。

二、高血压患者的安慰剂效应

临床试验显示，经过安慰剂治疗，轻、中度高血压患者的血压有所降低。目前关于高血压患者的安慰剂效应备受争议，因为它受到很多因素影响，例如血压测量方法、血压正常波动等。

法国的Asmar等为了评估高血压患者的安慰剂效应，对26名轻、中度高血压患者，分别给予安慰剂治疗或不进行特殊治疗，平均随访时间为1个月。在基线时和1个月随访后评估临床血压（水银血压计测量的血压）和动态血压，研究结果显示，安慰剂可以显著降低临床收缩压、舒张压和平均血压、24小时动态收缩压、日间收缩压、舒张压和平均血压（P值均＜0.05或0.01），明显区别于血压的正常波动现象；但对于未治疗组患者，基线时和治疗1个月后的血压、脉压差以及心率均未见显著差异性。研究者认为可能因素包括：⒈ 收缩压和舒张压平行性下降。事实上，本研究中收缩压和舒张压水平呈线性相关。⒉ 对脉压差的决定性因素缺乏安慰剂效应。（Am J Hypertens 2001;14:546-552）

三、慢性疲劳综合征患者的安慰剂效应

慢性疲劳综合征的临床表现多以患者的主观陈述为主，缺少特异性临床体征、实验室及物理检查的有效证据，且临床表现多为非特异性，再加上该病复杂的发病机理，所以通常认为对比其他疾病，慢性疲劳综合征患者的安慰剂效应可能更加明显。

英国伦敦国王学院精神病院的Cho等对慢性疲劳综合征治疗中的安慰剂效应进行了系统地综合荟萃分析，评估在各项慢性疲劳综合征临床试验中的安慰剂效应，并确定干预类型是否会影响慢性疲劳综合征治疗中的安慰剂效应。（Psychosomatic Medicine 2005;67:301-313）。

研究者检索了Medline、Embase等数据库中慢性疲劳综合征治疗的对照临床试验（包括随机和非随机临床试验），共纳入了2000年～2002年的782篇研究论文。研究结果显示，在对慢性疲劳综合征患者治疗过程中，安慰剂效应的总体有效率是19.6% (95%CI：15.4 %～23.7%)，比研究人员预期的安慰剂效应效果要差，比其他研究中的安慰剂效应效果也要差。Cho等认为干预形式会明显影响慢性疲劳综合征治疗中的安慰剂效应（P=0.03）。心理-精神干预(Psychological-psychiatric interventions)安慰剂效应低，中立性干预（neutral interventions）安慰剂效应较高，传染-免疫和替代补体途径干预（infectious-immunological and alternative-complementary interventions）有高的安慰剂效应。

四、哮喘患者的安慰剂效应

哮喘可以通过某些客观指标进行评价，如第一秒用力呼气量FEV1（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）或呼吸道高反应性。而且多项研究发现，心理因素在哮喘发作中起到很大作用，因此哮喘可以作为评估安慰剂效应的疾病。

美国的Kemeny ME等进行了一项随机双盲、安慰剂对照临床试验，主要研究：（1）确定安慰剂是否能抑制哮喘患者的呼吸道高反应性；（2）量化安慰剂疗效；（3）鉴定可预测安慰剂疗效的指标；（4）确定医生的干预是否会改变安慰剂的疗效（J Allergy Clin Immunol 2007;119:1375-1381）。

本研究包括55位有持续呼吸道高反应性的哮喘患者，平均年龄为29.7±11.3岁，女性占56.3%。在使用乙酰胆碱诱导哮喘发作之前，55位患者被随机分为安慰剂+医生积极干预组（指医生在患者面前对药物疗效持积极的态度）、安慰剂+医生一般干预组（指医生在患者面前对药物疗效持普通的态度）、沙美特罗+医生积极干预组、沙美特罗+医生一般干预组。评价标准为PC20（诱导患者FEV1减少20%所用乙酰胆碱的计算浓度）和PD20（使患者FEV1减少20%时所用乙酰胆碱剂量），检测结果与患者未用药之前进行比较。

研究结果显示：（1）安慰剂组PC20值在使用安慰剂后明显高于使用前（P=0.001），而沙美特罗组PC20值明显高于安慰剂组（P<0.001），两组在同等条件下相比安慰剂组发挥了大约1/3的活性药物的疗效；（2）53%的安慰剂组患者在使用安慰剂前后PD20也有明显差异；（3）使用最大剂量乙酰胆碱后有5位（9%）患者FEV1未减少20%，这说明安慰剂有可能完全消除支气管高反应性：医生的态度对于安慰剂的疗效并没有明显作用；患者性别和体重指数与安慰剂疗效无关，但年轻的患者较年长者对安慰剂的反应更好，相比有统计学差异。

该研究认为，安慰剂治疗哮喘的作用客观存在，而其反应可能与参与认知的大脑皮层和与情感有关的皮层下区域有关。研究者推测，通过调节神经传出通路（如抑制胆碱能功能或活化非肾上腺素非胆碱能副交感神经系统）和一些有活性的神经调节因子（如花生四烯酸，TNF-α）可以影响安慰剂的效应。

五、消化道疾病患者的安慰剂效应

在消化道疾病领域，有关安慰剂效应的相关研究比较少。1980年，MacDonald等在《Gut》发表了一项有关抗消化酶的药物研究论文。结果发现，安慰剂的总体有效率为55%，尤其在男性患者和上层社会的患者中，安慰剂效应会有所升高，并且该种效应与心理障碍无关。一项对十二指肠溃疡治疗的79个随机对照试验数据的综合分析显示，每天四次安慰剂治疗的溃疡治愈率要显著高于每天两次安慰剂治疗。1997年的《胃肠病学》杂志发表了一篇有关安慰剂治疗溃疡性结肠炎试验的综合分析论文，发现在所分析的38个随机对照试验中，安慰剂的总体疗效约30%，与安慰剂效应有明显相关性的是患者的就诊次数，即就诊次数越多安慰剂效应越强。2004年的《胃肠病学》杂志的一项荟萃分析论文显示，安慰剂治疗活动性克隆恩氏病的平均疗效为19%，且安慰剂效应受到就诊次数、研究时间和入组时患者的疾病严重度。

部分研究显示，对于肠易激综合征（irritable bow-el syndrome，IBS）患者的安慰剂效应较强，可达到40%～70%。2005年，Patel等对IBS的随机对照试验数据进行了荟萃分析，该研究共纳入45个随机对照研究，入组7101例IBS患者，其中接受安慰剂治疗者3352例。所有随机对照试验入组患者均超过20例，治疗至少2周。研究目的是评估整体症状的改善情况，分析可能影响安慰剂的因素，包括研究设计、研究周期、准备期, Jadad评分、入组标准、就诊次数、就诊次数/治疗周期、诊断性试验、性别、年龄和给药方式。（Neurogastroenterol Motil 2005;17:332-340）。

结果显示，安慰剂治疗肠易激综合征的有效率在16%～71.4%之间不等，平均有效率为40.2%。不同的诊断标准，安慰剂的疗效不同。肠易激综合征的诊断标准包括1978年建立的以症状为基础的Manning标准，但由于Manning标准存在某些局限性，随后经修改并制定了罗马标准，罗马标准也不断地更新为罗马I和罗马II标准。研究显示，采用罗马I和罗马II诊断标准的研究中，安慰剂的疗效要低于Manning诊断标准及其他标准(P=0.049) 。与入组前就诊次数少的研究比较，入组前就诊次数超过3次的研究中，安慰剂效应显著降低 (P = 0.026) 。

该研究认为，安慰剂在IBS中的疗效差异很大，诊断标准越严格，入组前就诊次数越多，安慰剂效应越差。

六、帕金森氏病患者的安慰剂效应

2001年《The New England Journal of Medicine》发表Hrobjartsson 等人对130个帕金森氏病（Parkin-son&apos;s disease，PD）的临床试验（包括3795名患者）数据的荟萃分析研究，认为安慰剂对PD主观疗效指标结果会有一定程度的影响，但是对疾病的客观指标无明显影响。哈佛大学的研究人员也开展了一项随机临床研究（Eur Neurol 2006;56:222-229），旨在研究两种不同的安慰剂形式（安慰剂片剂和假性经颅磁力刺激）对PD患者的即刻效应（immediate effects）。

这是一项随机双盲、交叉设计的临床试验，9名患者在不同的时间接受三种不同的干预措施：左旋多巴、安慰剂片剂、假性经颅磁力刺激。在试验开始前，研究人员告诉患者三种不同的干预措施都会产生同样疗效。9名患者在第一天都服用左旋多巴，在第二天和第三天再随机服用安慰剂片剂或者接受假性经颅磁力刺激。研究人员称，第一天患者都服用左旋多巴的目的是患者服用左旋多巴后客观上运动功能有所改善，可以提高患者后续治疗的期望值，提高安慰剂效应。研究人员用多种评估方法对患者运动功能进行评估。研究结果表明，患者经过左旋多巴治疗之后运动功能有明显提高；但是安慰剂片剂和假性经颅磁力刺激治疗后，PD患者的客观疗效指标（运动功能）并没有提高，仅PD患者的主观感觉有所改善。

研究结论认为，对PD患者进行安慰剂治疗，与左旋多巴比较，不能显著改善患者的客观运动功能，而只能改善患者的主观感觉。

七、对安慰剂效应的质疑

2001年5月《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于安慰剂效应的论文，Hrobjartsson等使用 “安慰剂”、“无处理”、“随机临床研究”等关键词，检索了1946年~1998年Medline、Embase等数据库中的文献，并系统地阅读了这些文献相关的参考文献，同时也咨询本领域中的研究者。此项分析纳入了患者随机分为安慰剂组或未处理组的研究，排除随机性不严格、患者有经济补偿或者健康志愿者的研究，以避免受试者的主观印象。该文章在分析了130个临床研究后，认为很少有证据表明安慰剂具有明显的临床效果。（N Engl J Med 2001;344:1594-1602）。

分析结果显示，与未处理组比较，未发现安慰剂在主观或客观的二元数据上有显著的治疗效应；在连续客观指标数据上也未见有显著的治疗作用。不过，在连续的主观指标数据上，特别对于疼痛的治疗方面，研究者发现与未治疗组相比，安慰剂具有显著性差异。

研究者分析认为，几种类型的偏倚可能影响其结果。首先，这项分析无法评价各研究的盲法标准，试验中同安慰剂组患者相比，未处理组的患者可能更多地寻求额外的治疗，这样安慰剂的效果可能就不太明显，而且只有极少数研究提供了患者同时进行其他治疗的信息。一些证据显示，在一些小型研究中，安慰剂的效果更好。研究者认为，这可能是由于小型研究的阴性结果尚未公开。同时，研究者认为本项研究也存在其他的局限性，比如在分析之前预先根据安慰剂的类型、疾病等进行了分组，但是难免存在分组模糊不清的情况。另外研究者指出，少数安慰剂疗效呈阳性的研究结果，对患者的生活质量还是有所改善的。

八、有关安慰剂效应机理的研究

美国密歇根大学的Zubieta JK等为年轻男性志愿者长时间输入浓度为5%的高渗性盐溶液，使其咬肌产生持续的剧烈疼痛，然后为一些志愿者施用安慰剂。结果显示，接受安慰剂治疗的志愿者的疼痛感明显减轻，对疼痛耐受程度有所增强。研究人员使用正电子断层扫描（PET）和分子成像技术检查了他们的大脑，发现志愿者大脑多个区域内与抑制疼痛、压力有关的“Mu-阿片受体系统”被激活，从而抑制了痛觉的传导（J Neurosci 2005;25:7754-7762）。

人体在在应激情况下，大脑会分泌一种内啡肽物质，这种物质所产生的效应会减轻痛苦，而患者在服用预期有效的止痛药物（其实是安慰剂）后，大脑分泌的内啡肽会增多，从而患者的痛苦得到了减轻。专家表示，这一发现第一次明确了安慰剂效应的分子机制。

2004年6月的《Nature Neuroscience》杂志发表意大利都灵大学医学院的Benedetti对安慰剂治疗帕金森氏病的作用机制进行的研究，研究者给帕金森氏病患者注射生理盐水，结果发现患者的脑细胞出现了与接受阳性药物（脱水吗啡）注射时同样的效果。Benedetti 认为，这种反应是安慰剂促使脑部多巴胺水平升高所导致。 产生这样的安慰剂效应有两种解释，一种是“认知”假设，患者期待药物起作用的心理激发了生理反应；另一种是“条件反射”假设，患者所处的医疗环境引起了生理上的条件反射。（Nat Neurosci 2004;7:587-588）

综上所述，人类使用安慰剂的历史已相当悠久。以往人们认为，安慰剂效应主要是主观心理作用所引起。但最新的研究显示，对于某些疾病，神奇的“安慰剂效应”确实存在。给病人服用价格低廉又无任何副作用的安慰剂就能起到疗效，自然是一桩美事，但遗憾的是，在大多数情况下，安慰剂不能起到持久的、真正意义上的治疗作用。所以，一般在新药上市前临床试验评价其疗效价值时，研究者必须将药物的安慰剂效应估计进去。如果某种新药的疗效与安慰剂效应经药物双盲法试验评估后，没有显著性差异，那这种新药的临床应用价值就不大，基本很难通过医学专家的新药审评。

今天，有关“安慰剂效应”的心理和生理上的原因还有很多未解之谜，新的发现还有待于进一步的深入研究。