在第一名患者入组仅2年后，一家小型生物技术公司Loxo Oncology的第一种药物就已开始显现其价值，该药物靶向携带特定突变的任何实体瘤。这种突变在不到1%的常见癌症中被发现，这家公司在三大洲的城市找到了55名成年人和儿童，他们患有17种不同的晚期癌症（从骨癌到乳腺癌），但都含有相同的突变。
    这家公司的努力没有白费。
    该公司在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上报告，在这个多样化的患者群中，有43例患者的肿瘤缩小了30%以上，7例患者肿瘤完全消失。德克萨斯大学的肿瘤学家David Hong（Loxo赞助试验的研究人员）说：“我从事了多年的研究，但是从来没有见过这种活性药物，而且几乎没有副作用。”“这真的是一种神奇的药物。”同时，它也验证了一种新的癌症治疗方法：即所谓的不论组织来源（tissue-agnostic）的药物开发。
    自20世纪40年代癌症化疗开创以来，肿瘤学家一直基于肿瘤起源的器官或组织来治疗患者。结肠癌需要与肺癌、乳腺癌或皮肤癌不同的治疗方案。但在2017年5月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）首次允许使用现有的批准药物Keytruda来治疗携带特定遗传标记的任何实体肿瘤。现在看来，larotrectinib有可能在2018年成为第二个被批准的不论组织来源药物，其他药物正在进行临床试验。麻省总医院的Alice Shaw说：“这是时代的标志。肿瘤的分子生物学确实是走在组织起源之前的。”
    约翰•霍普金斯大学医学院的癌症生物学家Bert Vogelstein说，FDA的批准对于科研界来说是一个非常明确的信号，即他们（FDA）认为，使用癌症基因组来筛选药物而不考虑肿瘤类型的想法是有前景的。但他也指出，这样的药物仍然是个例外，除非研究人员把这个原理延伸，而不是只针对现在所靶向的相对罕见的基因改变。
    默克公司的Keytruda于2014年首次获批，用于治疗特定的癌症——黑色素瘤。这种单克隆抗体并不直接攻击肿瘤，相反，它通过关闭T细胞的负面信号或“检查点”来发动抗肿瘤免疫力。
    大约十年前，Vogelstein和Jim Allison的研究表明，癌症基因突变可以翻译为表面蛋白片段。Vogelstein的小组后来推测，某些高频突变的肿瘤将会非常“显眼”，特别是那些携带四个“错配修复”基因（需要在细胞分裂时修复DNA错误）变异的肿瘤。这种罕见肿瘤的总突变数是常见肿瘤的100倍至1000倍，并且它们的细胞表面上有许多突变的蛋白质片段。Vogelstein和他霍普金斯大学的同事们意识到，通过发动可识别突变蛋白的T细胞，Keytruda应该可以对任何此类肿瘤进行免疫攻击。
    在由霍普金斯大学发起的一项临床试验中，研究人员确定了86名晚期癌症患者，这些患者患有12种肿瘤，具有错配修复缺陷，并且常规治疗都已失败。在每两个月一次注射Keytruda后，大多数患者的肿瘤缩小或消失，甚至包括那些结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的患者。在18名患者中，有两名晚期胰腺癌患者（通常这相当于被判了死刑），他们的肿瘤完全消失。所有患者在长达3年的时间中都持续缓解。
    这些研究数据（http://scim.ag/2rjzVmh）为Keytruda用于任何实体肿瘤赢得了机会，甚至那些尚未尝试过该药治疗的其他类型的肿瘤。在ASCO上，FDA的肿瘤学家Steven Lemery说这一结果出乎他的意料。尽管所有实体瘤中只有约4%具有错配修复缺陷，但仅在美国，每年就有6万左右这样的癌症患者。Vogelstein说，错配修复缺陷的测试相对便宜，应该很快就会扩展到所有晚期癌症患者。
    与Keytruda不同，Loxo的larotrectinib直接作用于肿瘤而不是免疫细胞。larotrectinib抑制一种叫做原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）的酶，这种酶驱动癌细胞不受控制地生长，TRK基因通过与其他基因融合而被激活。虽然现在还不知道为什么会发生这种融合，但辐射是诱因之一（TRK融合在切尔诺贝利核灾难造成的一些甲状腺癌中有明显表现）。
    Hong说，与其他免疫疗法一样，Keytruda可以产生持久的缓解，而服用larotrectinib的人可能最终会复发，因为癌细胞可能会发生变异以逃避药物。Loxo预测了可能的耐药突变，并且，他们开始研究针对它们的第二种靶向药物，目前已获得了良好的临床效果。
    Larotrectinib很快将面临另一个挑战：确定将从中受益的癌症患者。Shaw说：“所有晚期癌症患者都需要进行筛查，寻找那些致癌因素。尽管在一些类型的癌症中可能非常罕见。”但是，即使在FDA批准后，TRK筛查的采用也可能会很缓慢。Hong说，从医生和患者的角度看，“这很大一部分是由测试的成本决定的”。
    其他几家公司也在开发无论组织来源的药物。这其中包括Ignyta公司，他们的TRK抑制剂和两个易融合基因抑制剂项目大约滞后Loxo半年。TP Therapeutics公司的联合创始人Jean Cui说：“Loxo做得非常出色，他们开创了第一个无论组织来源的药物”。
    一些针对引起肿瘤的基因缺陷的药物并不能普遍适用于多种癌症。但Hong认为，你可以在不同组织中都看到其作用。
    将不论组织来源的原则扩展到大多数癌症，将意味着靶向突变基因，如KRAS，其导致约20%的肺癌、40%的结直肠癌和大多数胰腺癌，以及PIK3CA，存于约30%的乳腺癌中。至少对于实体瘤而言，在这两种情况下都没有发现有效的药物，但许多实验室和企业正在为此而努力。Keytruda的批准值得庆祝，但还有很多工作需要做。
(作者：张鹏)
参考文献：Science 2017;356:1111-1112