抗抑郁药可能导致后代自闭症风险增加

    在过去的十年里，科学界和公众的注意力集中在抑郁症母亲妊娠期服用抗抑郁药会增加胎儿自闭症谱系障碍风险的研究上。然而，支持子宫内暴露于抗抑郁药物（特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）与不良长期神经发育结局之间关联的证据仍然未得出结论。方法学的制约限制了解释孕妇抑郁所带来的影响的能力，并且让孕妇随机暴露于一种抗抑郁药物也是不符合伦理的。

    为此，研究人员开始转向一些大样本的药物流行病学研究，以确定相关的混杂因素。由于宫内暴露于抗抑郁药物和儿童自闭症谱系障碍风险增加之间的关系错综复杂，因此需要区分造成风险增加的原因，是母亲产前药物暴露，还是母亲本身抑郁症所导致的。

    抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。新药发展很快，层出不穷，但临床上仍以5-羟色胺再摄取抑制剂为主，临床应用这类药物也最多最广。

    在分子水平上，5-羟色胺（serotonin，5HT）作为一种神经营养信号在胎儿发育敏感期起关键作用，并有助于塑造早期脑功能。因此，5-羟色胺能抗抑郁药物暴露后对5HT的早期调控可能导致自闭症的风险增加。但并不是所有5-羟色胺能药物暴露导致的5HT产前浓度改变都会带来不良发育结局，5-羟色胺暴露的时机和出生后的生活状况也很重要。这反映了5HT水平的微调对大脑的健康发育很重要。

后代自闭症风险增加的其他解释

    作为一种合理的解释，在妊娠期接受抗抑郁治疗，这本身就说明孕妇的抑郁症状有加重趋势，而抑郁症加重说明孕妇应激增加，这可能通过对下丘脑-垂体轴或免疫系统来影响胎儿早期的大脑发育。

    孕妇抑郁症也可能通过遗传机制影响儿童自闭症的发生。以往的研究已发现自闭症谱系障碍与抑郁症之间的家族关联。1995年，Smalley等人报道了一项纳入36个家庭的小型研究，结果发现，37%的自闭症先证者的一级亲属（包括母亲）有严重抑郁症病史，这个比例超过对照组的3倍，而且在自闭症孩子出生前，父母中64%有过抑郁症发作。后续的研究非常有限。虽然2005年的一项荟萃分析显示，母亲抑郁症与后代自闭症发生风险呈正相关，但其中的研究并未纳入关于孕期抑郁症发作或存在抑郁的数据，从而无法评估时序关系。

    另一项对双胞胎的荟萃分析显示，自闭症谱系障碍的遗传度为0.64～0.91，主要由于共享的遗传效应造成，而共享环境的作用则相对较小。相比之下，一项全基因组、基于单核苷酸多态性的研究（纳入3303位自闭症谱系障碍患者和9041名重度抑郁症患者）显示，这两种疾病可能在遗传上并无关系。与自闭症谱系障碍和抑郁症相关的特定遗传变异已通过外显子测序被鉴定，但这些遗传变异是非常罕见的。

其他研究结果

    《美国医学会杂志》上的两项研究使用复杂的统计方法，调整孕期抗抑郁药物暴露与儿童神经发育风险相关的混杂因素，以尝试解开其中的机制。Sujan等人使用瑞典大型、人口水平的数据登记，在1580629例后代中研究孕早期抗抑郁药暴露与神经发育结局（如自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍）之间的关联（考虑家庭、暴露时机和父亲因素）。孕早期使用抗抑郁药与早产风险轻微增加相关，但并未增加神经发育不良结局风险。在暴露或未暴露的兄弟姐妹的分析中，宫内暴露的兄弟姐妹自闭症谱系障碍累积风险为5.5%，未暴露的兄弟姐妹自闭症谱系障碍累积风险为4.6%（HR=0.8，95% CI：0.6～1.1），这可能说明了遗传和共享家庭环境因素与后代自闭症的关联。

    在发表于《美国医学会杂志》的另一项研究中，Brown等人对加拿大安大略省抑郁症孕妇（接受处方药）及35906单胎分娩儿的研究发现，宫内暴露于5-羟色胺能抗抑郁药未增加儿童自闭症谱系障碍的风险。对于暴露和未暴露的兄弟姐妹，其自闭症发病率在统计学上无显著差异（3.40/1000人年vs 2.05/1000人年；校正后HR=1.60，95% CI：0.69～3.74）。该研究的一个重要方法学扩展是，使用高维倾向评分来校正500个可能是混杂因素的协变量。这两项新研究和越来越多的文献表明，产前抗抑郁药物暴露与自闭症谱系障碍之间的关联可能不是因果关系。尽管目前尚不清楚抑郁症、压力、遗传因素、产前保健不良与自闭症风险增加的关系，不过研究结果表明，这实际上并不是药物本身造成的。这些数据应该可以让孕期服用抗抑郁药的母亲及临床医生放心。

    虽然人群水平的研究具有大样本的优点，但在诊断数据的质量和详细程度上可能受到限制。尽管这两项研究都确认了专科医生做出的自闭症诊断，但可能仍存在漏诊或病例被错误分类的情况。

    未来，需要研究产妇情绪障碍对胎儿的影响，以及心理和神经发育障碍的共享遗传倾向的影响。对一些孩子来说可能是这样：自闭症发生风险的增加是通过共享环境得到的；而对于其他孩子：自闭症发生风险与共享遗传倾向有关。然而，可能无法最终区分这些机制。

Sujan和Brown等人的研究提示我们，无论是否使用抗抑郁药治疗，抑郁症母亲的后代自闭症发生风险都会增加。虽然母亲抑郁仍是儿童发育的关键决定因素，但其影响远没有想象的那么简单，其影响可能并非与母亲行为或治疗决策直接相关。确认母亲情绪、遗传因素和环境因素如何影响后代自闭症发生是必需的，我们不应该仅仅关注抗抑郁药，还应关注母亲产前抗抑郁治疗是否可能实际上有益于一些母亲及其孩子。

小结

    孕妇产前抗抑郁药物暴露与后代自闭症之间的关联可能不是因果关系，也许抑郁症、压力、遗传因素、产前保健不良都会增加后代自闭症风险。

    并非所有抗抑郁药物暴露的儿童都会在发育过程中出现问题，确定哪些孩子最终会发展成自闭症仍然是一个挑战。无论怀孕期间使用抑郁药与后代自闭症之间的关联是否反映药物效应或遗传自母亲心理健康的风险，我们都应该开展更多研究，探讨如何用儿童固有的发育可塑性来促进儿童健康。

（作者：宫健)

参考文献：Journal of the American Medical Association 2017; 317:1533-1534