脂肪组织是身体脂肪的主要储存库。在肥胖症中，该组织会发生巨大变化，其主要特征包括巨噬细胞募集、炎症和代谢功能障碍。位于脂肪组织内的巨噬细胞在塑造周围的脂肪储存细胞的代谢活性方面具有关键作用。在肥胖小鼠中，这些脂肪组织巨噬细胞（adipose-tissue macrophages，ATMs）主要表现出M1极化的特征，并分泌大量的促炎细胞因子以建立炎症环境。因此，脂肪组织的代谢能力受损，导致疾病进展。武汉大学生命科学学院的刘勇和中国科学院上海生命科学研究院的段胜仲等人描述了ATMs中应激感应分子IRE1α作为肥胖诱导炎症和代谢功能障碍的关键驱动因子的活性。
肥胖诱导的炎症伴随着内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激和通过ER应激信号通路介导的适应反应的激活。这种反应的主要功能是在受到干扰后恢复ER中的稳态。此外，ER应激信号通路已被证明可引发炎症，作为在进化上可能促进免疫细胞和修复因子招募至受损和应激组织的过程的一部分。因此，在肥胖中，ER应激信号通路的激活可能会导致炎症发生。
IRE1α是主要的并且是进化上最保守的ER应激信号分子之一。研究人员发现，IRE1α在喂食高脂饮食的小鼠的ATMs和脂肪细胞中被激活。他们的观察结果与另一篇已发表的报告相一致，该报告显示，在遗传和饮食诱导的肥胖模型中，IRE1α会显著活化。在这些模型中，IRE1α的持续参与会影响重要的代谢途径。 例如，IRE1α钝化了由胰岛素受体启动的信号级联，从而促进了肥胖小鼠中的胰岛素抵抗。然而， ATM内的IRE1α激活是否是导致肥胖的原因，在很大程度上仍是不清楚的。
为了解决这个问题，研究人员通过工程化手段对小鼠巨噬细胞进行了条件性地敲除IRE1α。他们证明，IRE1α在巨噬细胞中的特异性缺失减轻了与高脂饮食相关的病理改变。这些小鼠保持瘦的状态，与含有足够IRE1α的小鼠相比，它们能更有效地控制血液中葡萄糖的浓度。IRE1α缺乏也可以防止小鼠肥胖导致的肝脂肪变性和胰岛素抵抗，这表明，在巨噬细胞中，IRE1α对肥胖症中观察到的代谢异常有重要作用。
虽然脂肪组织是肥胖和相关疾病的关键因素，但同时，该组织也可以建立一种旨在控制体重增长和代谢疾病的保护性反应。这种保护性反应由专门的细胞，特别是棕色和米色脂肪细胞介导。这些脂肪储存细胞充满了线粒体，它们具有高表达的编码产热分子的基因，能有效地燃烧能量以产生热量。研究人员注意到，在巨噬细胞缺乏IRE1α的小鼠中，棕色脂肪组织和米色脂肪组织产热活性均有增强，这表明IRE1α的活性抑制了脂肪组织的能量消耗。
M2极化巨噬细胞调控着棕色和米色脂肪，这些巨噬细胞已被证明能维持其产热活性。这些巨噬细胞具有抗炎特性，这也是瘦小鼠脂肪组织的一大特征。 另一方面，M1巨噬细胞是白色脂肪中肥胖相关炎症的标志。这提出了一个问题，即IRE1α在巨噬细胞中是否会影响其极化，从而影响相邻脂肪细胞的代谢功能。 与这一假设一致，研究人员证明，与含有足够IRE1α的小鼠相比，IRE1α缺陷型小鼠血清中的促炎细胞因子（如IL-1β或TNF）更少，这表明巨噬细胞内的IRE1α可能导致了肥胖诱发的炎症。此外，对骨髓细胞群的分析表明，缺乏IRE1α表达的巨噬细胞大多数是M2极化的。相对于IRE1α足够的细胞，缺乏的巨噬细胞具有较高的典型M2标志物（包括IL-10和YM-1）的表达，而其M1细胞因子（如IL-1β和TNF）的表达较低。这些数据表明，在ATM中，IRE1α可能会抑制M2极化，从而促进过度营养介导的炎症并影响脂肪组织的代谢性质。
为明确IRE1α在塑造巨噬细胞炎症性质中的作用，研究人员用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激骨髓来源的巨噬细胞（bone-marrow-derived macrophages，BMDMs），以此在体外模拟M1极化。他们观察到，用LPS处理来激活受体TLR4，促进了巨噬细胞中IRE1α的活化，这与已发表的结果一致。值得注意的是，在用LPS处理后，与IRE1α缺陷的BMDMs相比，IRE1α足够的BMDMs中的M1标志物（如iNOS和IL-6）的表达量显著更高。此外，他们使用细胞因子IL-4代替LPS进行类似的实验，以模拟M2极化。与已发表的研究一致，他们注意到，用IL-4处理BMDMs后，IRE1α特异性激活。然而，在IRE1α缺陷的BMDMs中，IL-4诱导的M2标志物的表达要高于IRE1α足够的BMDMs，这表明IRE1α的活化增强了巨噬细胞向M1表型的极化，同时抑制其向M2表型的极化。
下一个关键问题是阐明IRE1α是通过何种机制来调控巨噬细胞极化的。IRE1的内切核糖核酸酶（endoribonuclease，RNase）活性有两个主要功能。首先，它促进Xbp1 mRNA的非常规剪接，导致活性转录因子XBP1s的产生。其次，IRE1α通过称为“受调节的IRE1α依赖性衰解”（regulated IRE1α-dependent decay，RIDD）的过程触发了部分mRNA的降解。研究人员发现，RIDD和XBP1s是在刺激后的巨噬细胞中诱导产生的，并且协同防止M2极化。通过基因表达研究，他们发现，在用IL-4处理细胞后，以一种IRE1α依赖性方式，编码M2巨噬细胞相关转录因子IRF4和KLF4的mRNA的表达会下调，这表明这些基因可能是RIDD的靶标。然而，目前尚无证据表明这两个转录本被IRE1α直接降解。类似地，XBP1的异位表达减少了M2巨噬细胞的数量，这表明XBP1与RIDD的组合可能有助于IRE1α介导的巨噬细胞极化的调节。
总体来说，该研究提供了将高脂饮食诱导的ER应激信号转导、炎症和代谢紊乱联系起来的证据。这项研究突出了IRE1α的RNase活性，在调控向M1巨噬细胞极化的同时抑制M2极化方面发挥作用。这表明，这种肥胖诱导的巨噬细胞的促炎状态被传递给相邻的脂肪细胞，进一步削弱其代谢能力，从而导致了疾病进展。该研究也提出了许多有待解决的问题。例如，研究人员发现，在巨噬细胞中，高脂饮食触发IRE1α的特异性参与，而不激活ER应激反应的一般特征。这一观察结果为后续研究打开了一扇有趣的大门，这应该有助于阐明IRE1α在肥胖中感应营养过剩的机制。找出以下问题的答案将非常有趣：体内特定营养素或代谢物能否在独立于ER应激信号传导途径下促进IRE1α的活化，或者该活化是否是初始炎症的直接结果，然后再通过IRE1α实现维持和放大。
因为巨噬细胞特异性的消融IRE1α足以恢复M2极化，并且显著改善暴露于高脂饮食小鼠的健康状况，所以新的问题是，靶向抑制巨噬细胞IRE1α的活性是否有利于解决与营养过剩相关的健康问题。正在开发的IRE1α抑制剂是用于癌症治疗的药物，目前已被用于小鼠且无明显不良反应。因此，研究哺乳动物中IRE1α活性的化学抑制是否能够逆转体重增加并减轻与肥胖有关的病理改变，是有意义的。最后，考虑到巨噬细胞极化对脂肪细胞代谢的影响，更好地了解这种联系的基本机制，以及进一步研究由IRE1α调节的巨噬细胞分泌因子的作用，是极为重要的。这些因子的确定可能为未来的研究开辟新的机会，并最终引领新靶标的确定，以及更好地治疗肥胖及肥胖相关的健康问题。
总而言之，该研究确定了ATMs中的IRE1α长期参与炎症代谢的性质，并且为进一步研究应激信号通路和炎症过程如何导致代谢失调和疾病扫清了障碍。
（作者：张鹏)
参考文献：Nature Immunology 2017;18:479-480